Process som tros förstöra hjärnceller

En process som tros förstöra hjärnceller kan faktiskt hjälpa dem lagra data

Ny forskning visar att nervsystemet aktivt främjar bildandet av amyloidstrukturer för att stabilisera långtidsminnen. Medan amyloider ofta förknippas med neurodegenerativa tillstånd, identifierar denna studie ett specifikt molekylärt chaperon som driver skapandet av nyttiga amyloider som svar på sensoriska upplevelser. Dessa fynd, som erbjuder ett nytt perspektiv på hur hjärnan kodar information, publicerades i Proceedings of the National Academy of Sciences. 

Forskare har studerat den biologiska grunden för minne i årtionden. En rådande modell menar att långtidsminne kräver fysisk förändring av synapser, kopplingar mellan neuroner. Denna process involverar förändringar i proteinerna som finns vid dessa synapser. 

Ett specifikt protein, känt som Orb2 hos fruktflugor, spelar en central roll i denna process. Orb2 skapar ett stabilt spår av minnen genom att självorganiseras till en amyloid, en tät stapel av proteiner som är hållbar och självständig. 

Den mesta forskningen om amyloider fokuserar på deras toxiska roll i sjukdomar som Alzheimers sjukdom. I dessa sammanhang felveckas och aggregeras proteiner på ett sätt som skadar celler. Hjärnan verkar dock använda en liknande aggregeringsmekanism för nyttiga ändamål. Frågan kvarstår dock hur hjärnan säkerställer att Orb2 bildar amyloider endast när ett minne behöver lagras och inte vid slumpmässiga tidpunkter. 

Ett forskarteam lett av Kyle Patton undersökte de regleringssystem som kan kontrollera denna exakta tidpunkt. De antog att molekylära chaperoner, vilka är proteiner som hjälper andra att vikas eller monteras, kan vara ansvariga för denna reglering. 

För att identifiera de specifika molekylerna som är involverade fokuserade forskarna på J-domänproteiner (JDP). Detta är en mångfaldig grupp av chaperoner som är kända för att reglera proteiners tillstånd. Teamet använde Drosphila melanogater, den vanliga fruktflugan, som sin modellorganism. De undersökte 46 olika JDP:er som finns i flugans genom. Teamet begränsade sin sökning till chaperoner uttryckta i svampkroppen, en hjärnstruktur hos insekter som är avgörande för inlärning och minne. 

Forskarna genomförde en genetisk screening för att avgöra vilka av dessa chaperoner som påverkade minnesretentionen. De använde ett klassiskt betingningsexperiment som kallas associativt aptitminnes-paradigm. I denna procedur svälte forskarna flugor under en kort tid för att motivera dem. De exponerade sedan flugorna för två olika lukter. En lukt parades ihop med sockerbelöning, medan den andra inte gjorde det.

Efter träning fick flugorna välja mellan de två lukterna. 

De flesta vildtypsflugor kom ihåg vilken lukt som förutsåg mat under en viss period. Forskarna modifierade genetiskt grupper av flugor för att överuttrycka specifika JDP:er i deras svampkropps-neuroner. De fann ökade nivåer av en specifik chaperon, kallad CG10375, avsevärt förbättrade flugornas förmåga att blida långtidsminnen.

Forskarna döpte detta protein till "Funes", inspirerat av en fiktiv karaktär med en

oförmåga att glömma. 

Studien visade att flugor med förhöjda nivåer av Funes kom ihåg sambandet mellan lukten och sockret mycket lägre än kontrollflugor. Denna effekt var specifik för långtidsminnet. korttidsminnet, som fungerar genom olika molekylära mekanismer, verkade opåverkat. Detta tyder på att Funes spelar en tydlig roll i konsolideringsfasen av minneslagring. 

För att verifiera att Funes är nödvändigt för minnet - och inte bara en booster när det tillsätts artificiellt - utförde teamet det omvända experimentet. De använde genetiska verktyg för att minska de naturliga nivåerna av Funes i flugans hjärna eller för att skapa mutationer i Funes-genen. 

Flugor med reducerad Funes- aktivitet kunde initialt lära sig uppgiften. De misslyckades fock med att behålla minnet 24 timmar senare. Detta indikerar att Funes är en viktig komponent i det naturliga maskineriet som krävs för stabilisering av minnen. 

Forskarna undersökte sedan hur Funes interagerar med sensorisk information.

Minnesbildning beror vanligtvis på upplevelsernas intensitet. Till exempel skapar en stark sockerhaltig belöning ett starkare minne än en svag. Teamet testade flugor som överuttryckte  Funes med lägre koncentrationer av socker och svagare lukter.

Anmärkningsvärt nog bildade flugor med extra Funes robusta minnen även när de sensoriska signalerna var suboptimala. De lärde sig effektivt med mycket mindre socker än vad typiska flugor krävde. Detta fynd tyder på att Funes hjälper till att signalera näringsvärdet eller som "framträdande" i upplevelsen. Det fungerar som ett sensibiliserande medel, vilket gör det möjligt att koda minnen av händelser som annars skulle kunna vara för svaga för att utlösa långtidslagring. 

Efter beteendetesterna undersökte forskarna den molekylära mekanismen som spelade in. De misstänkte att Funes agerade genom att påverka Orb2, minnesproteinet som är känt för att bilda amyloider. De utförde biokemiska experiment för att se om de två proteinerna interagerade fysiskt.

Resultaten visade att Funes binder direkt till Orb2. Mer specifikt binder det till Orb22 när det är i ett oligomert tillstånd, vilket är ett stadium mellan en enda molekyl och ett fullständigt amyloidfiber.  

Teamet rekonstituerade sedan reaktionen i ett provrör för att observera den direkt. De renade Funes-och Orb2-proteiner och blandade dem i en kontrollerad miljö. När de blandades accelererades Funes övergången av Orb2 från dessa mellanliggande kluster till långa, stabila amyloidfilament. Forskarna bekräftade närvaron av dessa strukturer med hjälp av ett amyloidbindande färgämne som kallas Thioflavin T, som fluorescerar när det fäster vid amyloidfibrer.

För att säkerställa att dessa fibrer som skapades i laboratorium var de samma som de som finns i levande hjärnor använde teamet kryogen elektronmikroskopi (Kryo-EM). Denna avancerade avbildningsteknik gör det möjligt för forskare att se proteinernas atomstruktur. 

Bilderna visade att Orb2-amyloiderna som skapats med hjälp av Funes var strukturellt identiska med endogena Orb2-amyloider extraherade från flughuvuden. De hade samma "cross-beta"-arkitektur som kännetecknar funktionella amyloider. 

Studien visade att "J-domänen" hos Funes-proteinet var avgörande för denna aktivitet. Denna domän var en specifik dela av proteinsekvensen som definierar JDP-familjen. 

Forskarna genererade en mutantversion av Funes med en liten förändring i J-domänen.

Denna mutant kunde binda till Orb2 men kunde inte driva den för att bilda den färdiga amyloid-strukturen. När denna mutanta version uttrycktes i flugor misslyckades den med att förbättra minnet, vilket bekräftar att den fysiska bildningen av amyloiden var nyckeln till den effekt som förstärkte minnet. 

Utöver strukturbildningen verifierade forskarna att dessa Funes-inducerade amyloider var funktionellt aktiva. I hjärnan fungerar Orb2-amyloider genom att binda till specifika budbärar-RNA (mRNA) och reglera deras translation till nya proteiner. 

Forskarna använde en reporteranalys för att mäta denna aktivitet. De fann att de amyloider som underlättas av Funes framgångsrikt främjade translationen av mål mRNA, vilket imiterade den naturliga processen som ses vid minneskonsolidering. 

En potentiell begränsning med denna studie är dess fokus på Drosophila. Medan den grundläggande molekylära mekanismen för minne är mycket konserverad mellan arter, återstår det att se om en direkt homolog till Funes utför exakt samma funktion hos däggdjur. 

Det mänskliga genomet innehåller många J-domänproteiner, och att identifiera vilket som funktionellt motsvarar Funes kommer att vara ett nödvändigt nästa steg. studien tyder på en koppling till människors hälsa och noterar att vissa relaterade chaperoner genetiskt har associerats med schizofreni, ett tillstånd som involverar kognitiva brister. 

Framtid forskning kommer sannolikt att undersöka hur Funes tar emot signalen att agera. Den aktuella studien visar att Funes reagerar på näringssignaler, men den exakta signalvägen som aktiverar Funes återstår att kartlägga. Dessutom måste forskare fastställa om funes reglerar andra proteiner förutom Orb2. Det är möjligt att denna chaperon hanterar en uppsättning proteiner som krävs för synaptisk plasticitet. 

Detta arbete utmanar den traditionella uppfattningen att amyloidbildning bära är en patologisk olyckshändelse. Det ger bevis för att hjärnan har utvecklat sofistikerade maskiner för att utnyttja dessa stabila strukturer för informationslagring. Genom att identifiera Funes har forskare identifierat en kontrollbrytare för denna process, vilket erbjuder ett potentiellt mål för att förstå hur minnen består under en livstid. 

https://www.psypost.org/a-process-thought-to-destroy-brain-cells-might-actually-help-them-store-data/