Hur hjärnan skyddar sig mot Alzheimers sjukdom
Hur hjärnan skyddar sig mot Alzheimers sjukdom
Höga kalciumnivåer är giftiga för celler och bidrar till förlust av nervceller vid Alzheimers sjukdom. En ny JCI Insight-studie identifierar en mekanism genom vilken den unga hjärnan skyddar sig mot höga kalciumnivåer, och den kan hjälpa forskare att lära sig hur man skyddar hjärnan från detta förödande neurodegenerativa tillstånd.
Glyoxalas 1 (GLO1) är ett protein som spelar en viktig roll för att bli av med giftiga biprodukter i celler. I studien upptäckte forskare vid Yale School of Medicine (YSM) förhöjda GLO1-nivåer i hjärnan hos djur med för höga nivåer av cellulärt kalcium, och fann att hjärnan ökade GLO1-uttrycket som en skyddande mekanism för att mildra effekterna från dysregleringen av kalcium.
Men med stigande ålder minskade GLO1-aktiviteten, upptäckte forskarna, vilket kan föra hjärnan mindre motståndskraftig mot neurodegeneration. Studien kan ligga till grund för utvecklingen av läkemedel som riktar in sig mot GLO1 och förhindrar neurodegeneration.
"Vi upptäckte hur hjärnan själv hanterar kalciumläckage och använder en resiliensfaktor som eroderar med åldern. Om vi kunde hålla denna mekanism igång skulle vi skydda hjärnan på ett sätt som hjärnan själv utformat" säger Amy Arnsten, Phd, Albert E. Kent professor i neurovetenskap och psykologi.
Studien var ett samarbete mellan Arnstens laboratorium och Lauren Hachmann Sansings MD, professor i neurologi vid YSM.
Hur dysreglering av kalcium påverkar hjärnan
Arnstens laboratorium fokuserar på dysreglering av kalcium vid en kanal som kallas ryanodinreceptor 2 (RyR2), som frigör kalcium från lagring i en cells glatt endoplasmatiska retikulum. "Den här kanalen är som en kran som man kan slå på och av", säger Elizabeth Woo, MD-Phd-student vid YSM och studiens huvudförfattare. "Den kan orsaka att kalcium kommer ut i neuronen, vilket har många nedströmseffekter."
Tidigare forskning har visat att RyR2 kan förändras med åldern så att kranen ständigt är "på", och dessa förändringar är förknippade med Alzheimers sjukdom och till och med långtidscovid. I sin nya studie undersökte forskarna hur hjärnan reagerar på detta oreglerade inflöde av kalcium.
Teamet använde en djurmodell där RyR2 var genetiskt modifierad för att alltid vara "på", vilket orsakade kroniskt kalciumläckage i hjärnan. De observerade förhöjt GLO1-uttryck och aktivitet i både prefrontala cortex och hippocampus, två regioner som är viktiga för kognition och minne. GLO1-uttrycket ökade initialt med åldern och nådde sin topp vid 12 månader hos möss, men minskade sedan hos äldre djur.
Sedan introducerade forskarna de äldre djuren till en T-formad labyrint utformad för att testa deras minne. De fann att de med genetiskt modifierade RyR2-receptorer som inte längre hade förhöjt GLO1 hade sämre minne jämfört med sina friska motsvarigheter.
Resultaten bekräftade att dysfunktion av kalcium är förknippad med försämrad kognition.
Studien pekar på GLO1-uttryck som en potentiell mekanism i hjärnan för att kompensera för kronisk dysreglering av kalcium. "Kalcium är en mycket kraftfull mediator i hjärnan", säger Woo. "Glo1 har avgiftande egenskaper som kan hjälpa hjärnan att motverka förändringarna i kalcium över tid."
Forskarna hoppas att upptäckten av processerna som föregår Alzheimers sjukdom en dag kan leda till nya behandlingar.
"Det finns mycket viktig parallell forskning som undersöker hur man behandlar Alzheimers sjukdom när den väl har utvecklats", säger Woo. "Men i takt med att den uppströmsbiologiska utvecklingen blir tydligare kan vi också utveckla förebyggande behandlingar för att rikta in sig på sjukdomen innan den blir ett problem."
Kommentarer
Skicka en kommentar