Hjärnans "kraftverk" göder demens
Hjärncellernas "kraftverk" kan ge näring åt demenssjukdomar
En ny studie visar att specifika kemiska signaler, genererade i de energiproducerande strukturerna i hjärnans stödceller, aktivt kan främja den patologi som ses vid demens.
Forskare fann att blockering av produktionen av dessa signaler vid deras källa hos möss, minskade hjärninflammation, skyddade neuroner och förlängde livslängden, vilket tyder på en ny väg för att behandla neurodegenerativa sjukdomar.
Resultaten har publicerats i tidskriften Nature Metabolism.
Våra celler innehåller små strukturer som kallas mitokondrier, ofta beskrivna som cellulära kraftverk eftersom de genererar energi från maten vi äter. En naturlig biprodukt av denna energiproduktion är en grupp kemiskt reaktiva molekyler som kallas reaktiva syreradikaler, eller ROS. Vid låga nivåer är dessa molekyler viktiga för normal cellkommunikation, men när de produceras i överskott kan de orsaka skador på cellulära komponenter. Detta skadliga tillstånd kallas ibland oxidativ stress.
I många år har denna typ av skada kopplats till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och frontotemporal demens. Denna koppling ledde till kliniska prövningar av generella antioxidantbehandlingar, som är utformade för att neutralisera ROS i hela kroppen.
"Men de flesta antioxidanter som har testats i kliniska studier har misslyckats", säger Adam Orr, biträdande professormi neurovetenskap vid Feil Family Brain and Mind Research Institute vid Weill Cornell Medicine, som var med och ledde forskningen. Han föreslog att denna brist på framgång kan bero på att dessa generella antioxidanter inte kan blockera ROS selektivt vid sin specifika källa utan också störa normal cellmetabolism.
Forskargruppen, som gemensamt leddes av Orr och Anna Orr, en Nan och Stephen Swid docent i frontotemporal demensforskning vid Weill Cornell Medicine, bestämde sig för att undersöka med större precision. Adam Orr hade sedan tidigare utvecklat en metod för att identifiera molekyler som kunde undertrycka ROS-produktion från enskilda platser inom mitokondrierna utan att påverka organellens huvudsakliga uppgift, energiproduktion.
Detta arbete gav en uppsättning små molekyler som teamet kallar S3QEL, vilka specifikt blockerar ROS från en mitokondriell plats som kallas komplex III.
Forskarna började sin undersökning med hjälp av hjärnceller odlade i laboratorieskålar.
De exponerade dessa celler för stimuli associerade med neurodegenerativ sjukdom, inklusive inflammatoriska molekyler och amyloid-beta-proteinet, ett kännetecken för Alzheimers sjukdom. De observerade att dessas stimuli fick cellerna att producera mer ROS. Med hjälp av sina specialiserade S3QEL-molekyler bekräftade teamet att en betydande del av denna ökning kom specifikt från komplex III i mitokondrierna.
En överraskande observation kom när teamet studerade neuroner odlade tillsammans med stjärnformade stödceller som kallas astrocyter. De fann att S3QEL-molekylerna skyddade neuroner från skador, men bara när astrocyter också fanns i kulturen. "Detta tydde på att ROS som kom från komplex III orsakade åtminstone en del av nen neuronala patologin", säger Daniel Barnett, en doktorand vid Or-laboratoriet och studiens huvudförfattare. Fyndet pekade på astrocyter, inte endast neuroner, som den viktigaste källan till denna skadliga signal.
För att förstå hur dessa signaler genererade spårade forskarna den molekylära händelsekedjan inuti astrocyterna. De fastställde att processen börjar ed aktiveringen av en huvudströmbrytare för genaktivitet som kallas kärnfaktor-KB. Denna strömbrytare verkar sedan engagera en mitokondriell kanal som kallas natrium-kalciumbytaren, eller NCLX, vilket i sin tur utlöser produktionen av ROS vid komplex III. Denna steg-för-steg-process visar en specifik och reglerad mekanism, inte ett slumpmässigt utbrott av kemiska biprodukter.
Efter att ha identifierat källan och utlösaren försökte teamet förstå vad dessa ROS-signaler faktiskt gjorden med cellen. De använde avancerade tekniker för att kartlägga effekterna av signalerna på cellens proteiner, metabolism och genaktivitet.
Analysen visade att ROS från komplex III inte orsakade utbredd, slumpmässig skada.
Istället modifierade de selektivt en distinkt uppsättning proteiner involverade i cellens immun- och metaboliska funktioner.
Denna mycket specifika effekt var inte förväntad. "Precisionen hos dessa mekanismer hade inte tidigare uppskattats, särskilt inte i hjärnceller", sa Anna Orr. "Detta tyder på en mycket nyanserad process där specifika utlösare inducerar ROS från specifika mitokondriella platser för att påverka specifika mål." ROS-signalerna förstärkte också aktiviteten hos tusentals gener inuti astrocyterna, särskilt de som är relaterade till inflammation. Ett protein som kallas STAT3 verkade vara en viktig mediator av dessa förändringar.
Det sista steget var att se om blockering av denna signalväg kunde ha en terapeutisk effekt hos levande djur. Forskarna använde en musmodell av frontotemporal demens som utvecklar hjärnpatologi liknande den som ses hos mänskliga patienter. De administrerade en S3QEL-hämmare till mössen efter att sjukdomsprocessen redan hade börjat. Behandlingen minskade tecken på aktivering astrocyter och trubbade av aktiviteten hos neuroinflammatoriska gener i hjärnan. Den minskade också en kemisk modifiering av tau-proteinet, en förändring som är vanlig i flera former av demens.
När behandlingen gavs till mössen under en längre period förlängde den deras livslängd.
Föreningen tolererades väl och gav inga uppenbara biverkningar, vilket forskarna tillskriver dess specifika verkan. "Jag är verkligen entusiastisk över den translationella potentialen i detta arbete", sa Anna Orr. "Vi kan nu rikta in oss på specifika mekanismer och gå efter de exakta platser som är relevanta för sjukdom."
Denna studie presenterar ett annat perspektiv på reaktiva syreradikalers roll i sjukdom.
Snarare än att se dem som enbart agenser för urskillningslös skada, ramar resultaten in dem som specifika signalmolekyler i ett komplext kommunikationsnätverk.
Misslyckandet med breda antioxidantbehandlingar tidigare kan förklaras av att nyckeln inte är att eliminera ROS, utan att selektivt hämma dess produktion vid de specifika källor som blir överaktiva vid sjukdomstillstånd.
Forskarna planerar att fortsätta utforska hur faktorer kopplade till demens påverkar denna signalväg i hjärnan. De avser också att undersöka om gener som ökar eller minskar en persons risk för neurodegenerativ sjukdom kan påverka ROS-genereringen från dessa specifika mitokondriella platser. Teamet hoppas kunna vidareutveckla dessa hämmande föreningar till en ny klassa v läkemedel för mänskligt bruk. "Studien har verkligen förändrat vårt tänkande om fria radikaler och öppnat upp många nya forskningsvägar", sa Adam Orr.
Kommentarer
Skicka en kommentar