En titt in i Alzheimers
En titt in i Alzheimers sjukdom: En markör för inflammation i hjärnan upptäckt år innan symtom uppstår
Forskare kan ha identifierat ett sätt att upptäcka de tidigaste biologiska tecknen på Alzheimers sjukdom, långt innan minnesförlust och kognitiv nedgång uppstår. En ny studie som publicerats i Acta Neuropathologica avslöjar att ett protein sin indikerar på inflammation i hjärnan uppträder i en specifik hjärnregion samtidigt som de första patologiska kännetecknen för sjukdomen. Denna upptäckt kan bana väg för tidigare diagnoser och nya terapeutiska strategier som syftar till att stoppa den neurodegenerativa sjukdomen i dess tidiga skeden.
Alzheimers sjukdom är en progressiv hjärnsjukdom som gradvis förstör minne, tankeförmåga och så småningom förmågan att utföra enkla uppgifter. I årtionden har forskningen fokuserat på två viktiga egenskaper hos sjukdomen: uppbyggnaden av klibbiga proteinklumpar som kallas amyloid-beta-plack utanför nervcellerna och bildandet av trassliga tau-proteiner inuti dem. En annan viktig komponent i sjukdomen är neuroinflammation, ett ihållande inflammatoriskt tillstånd i hjärnan.
Denna inflammation drivs till stor del av hjärnans immunceller, kända som mikroglia.
Även om neuroinflammation är känt för att vara en tidig händelse vid Alzheimers sjukdom, har den exakta tidpunkten, platsen och cellulära detaljerna kring dess debut förblivit oklara. Forskarna genomförde denna studie för att skapa en detaljerad tidslinje för dessa tidiga förändringar, i hopp om att identifiera en pålitlig biomarkör som skulle kunna signalera sjukdomens närvaro i dess mest spirande fas.
För att uppnå detta använde forskargruppen en omfattande metod och spårade sjukdomens progression i en väletablerad musmodell av Alzheimers sjukdom. Mössen, kända som 5XFAD-möss, är genetiskt modifierade för att utveckla en aggressiv, tidig form av sjukdomen som speglar vissa aspekter av ärftlig Alzheimers sjukdom hos människor. Forskarna studerade både han- och honmöss i flera livsstadier: 1, 3, 5, 7 och 12 månaders ålder. Denna livsloppsanalys gjorde det möjligt för dem att kartlägga sekvensen av patologiska händelser, från molekylär nivå till observerbara beteendeförändringar.
Undersökningen började med att fastställa när kognitiva symtom uppstod. Med hjälp av ett spatialt inlärningstest som kallas Barnes-labyrinten fann forskarna att honmöss med 5XFAD började visa betydande minnesbrister vid 7 månaders ålder, medan hanmöss uppvisade brister vid 12 månaders ålder. Detta bekräftade att eventuella biologiska förändringar som inträffade före dessa tidpunkter kunde betraktas som presymptomatiska.
Därefter undersökte teamet mössens hjärnor för de avslöjande amyloid-beta-plack. De upptäckte att de allra första placken dök upp vid bara 1,5 månaders ålder, och de gjorde det i en specifik hjärnregion som kallas subikulum, ett område som är associerat med hippocampus och involverat i minnet. I samband med detta visade blodprover att ett serumförhållande mellan två amyloid-beta-peptider, en känd indikator på tidig plackbildning, också var förhöjt vid 1,5 månader
Däremot steg en annan biomarkör som kallas neurofilament lätta kedja (Nfl), som signalerar neuronskada, inte förrän mycket senare, runt 7 månaders ålder. Denna tidslinje visade att amyloidpatologi börjar månader innan kognitiva symtom uppstår och långt innan utbredd nervcellsskada uppstår.
Studiens centrala fokus var ett protein som kallas Translocator protein 18 kDa, eller TSPO. Detta protein finns i låga nivåer i en frisk hjärna men ökar signifikant när hjärnceller är under stress eller under inflammation, vilket gör den till en viktig indikator på neuroinflammation. Med hjälp av en teknik som kallas kvantitativ autoradiografi, som mäter proteinnivåer i hjärnskivor, mätte forskarna TSPO över olika hjärnregioner och åldrar.
TSPO-nivåerna ökade först vid 1,5 månaders ålder, samtidigt och i exakt samma hjärnregion, subikulumet, där de första amyloidplacken dök upp. När mössen åldrades och placket spreds sig till andra områden som hippocampus och cortex, steg TSPO-nivåerna även i dessa regioner. Detta fynd kopplades direkt till uppkomsten av neuroinflammation till det initiala bildandet av amyloidpatologi, långt innan någon kognitiv försämring kunde detekteras.
Efter att ha etablerat detta samband försökte forskarna identifiera vilka hjärnceller som var ansvariga för att producera överskottet av TSPO. Med hjälp av en avancerad avbildningsteknik som kallas quadruple-label immunofluorescense-konfokalmikroskopi kunde de samtidigt visualisera amyloidplack, TSPO, mikroglia och en annan typ av hjärnstödjande celler som kallas astrocyter.
Analysen visade att ökningen av TSPO nästan uteslutande var belägen i mikroglia. Även om astrocyter också aktiverades allt eftersom sjukdomen fortskred, uppvisade de inte någon ökning av TSPO. Analysen gick ett steg längre och visade att mikroglia med de högsta koncentrationerna av TSPO var de som var i direkt fysisk kontakt med amyloidplack. Mikroglia belägna längre bort från plack vidade mycket lägre TSPO-nivåer.
Detta indikerar på att TSPO-signalen som ses i hjärnskanningar inte bara är ett generellt tecken på inflammation utan specifikt återspeglar aktiviteten hos immunceller som engagerar sig i amyloidpatologi.
För att avgöra om dessa fynd hos möss var relevanta för människor, utförde teamet en liknande analys på hjärnvävnad efter döden från personer som hade haft en aggressiv, tidig form av Alzheimers orsakad av en specifik genetisk mutation (PSEN1-E280A). Denna form av sjukdomen har en snabb progression liknande den som ses hos 5xFAD-möss.
Analysen av mänsklig hjärnvävnad bekräftade fynden från mössen.
TSPO-nivåerna var signifikant förhöjda i hjärnan hos Alzheimerspatienter jämfört med friska kontroller. Den ökade TSPO var återigen lokaliserad till mikroglia, och de mikroglia som innehöll mest TSPO var de som var klustrade runt amyloidplack. Denna bekräftelse ger starka bevis för att de mekanismer som observerades i musmodellen är tillämpliga på mänsklig sjukdom.
Studien har vissa begränsningar. Analysen av mänsklig vävnad utfördes på ett litet antal prover, som alla kom från manliga försökspersoner. Framtida arbete bör inkludera en större och mer diversifierad grupp av mänskliga prover. Dessutom representerar både musmodellen och de studerade mänskliga fallen tidiga, genetiskt drivna former av Alzheimers sjukdom, vilka står för en liten andel av alla fall. Mer forskning behövs för att se om dessa fynd stämmer för den vanligare, sent debuterande sporadiska formen av sjukdomen.
Forskarna börjar redan ta itu med dessa frågor genom att studera musmodeller som saknar TSPO-proteinet och genom att utöka sitt arbete till att omfatta sent debuterande Alzheimers sjukdom. Det slutgiltiga målet är att omsätta dessa fynd till kliniska tillämpningar som kan hjälpa patienter innan irreversibel hjärnskada uppstår.
Kommentarer
Skicka en kommentar