Genombrott inom Alzheimers

Överraskande genombrott inom Alzheimers sjukdom: Socker i nervceller kan vara den saknade länken

En ny studie har identifierat en oväntad bidragande faktor till Alzheimers sjukdom: glykogen, ett komplext socker som lagras inuti hjärnceller. Glykogen verkar traditionellt förknippas med muskler och lever, men ansamlas onormalt i nervceller som drabbats av Alzheimers och andra tau-relaterade sjukdomar. Forskare fann att denna ansamling kan förvärra neurodegeneration genom att störa hur celler hanterar energi och oxidativ stress. Deras resultat, som publicerats i Nature Metabolism, tyder på att nedbrytning av glykogenkan bidra till att skydda nervceller och erbjuda en lovande ny riktning för att behandla eller förebygga demens.

Alzheimers sjukdom är ett progressivt neurologiskt tillstånd som försämrar minne, tänkande och beteende. Det är den vanligaste orsaken till demens, särskilt bland äldre.

Sjukdomen kännetecknas av två viktiga avvikelser i hjärnan: plack gjorda av amyloid-beta-protein och trassel gjorda av ett annat protein som kallas tau. Dessa proteinansamlingar stör normal cellfunktion, vilket leder till inflammation, celldöd och hjärnminskning över tid. 

Trots omfattande forskning är effektiva behandlingar för Alzheimers fortfarande svårlösta.

Det mesta av läkemedelsutvecklingen har fokuserat på att rensa amyloid eller tau från hjärnan, med begränsad framgång. Många forskare tror ni att andra faktorer, såsom energimetabolism, inflammation och oxidativ stress, kan spela en roll för att avgöra vem som utvecklar sjukdomen och hur snabbt den fortskrider. 

"Alzheimers sjukdom, som först identifierades för över ett sekel sedan, är fortfarande ett av de mest utmanande neurodegenerativa tillstånden. Trots årtionden av forskning och många kliniska prövningar som syftar till att rikta in sig på dessa aggregat har framgången varit begränsad", säger studieförfattaren Pankaj Kapahi, professor vid Buck Institute for Research on Aging.

"Överraskande nog uppvisar många personer med proteinuppbyggnader liten eller ingen kognitiv nedgång, och inte alla med ärftliga riskfaktorer utvecklar sjukdomen. Detta har fått forskare att misstänka att anda förbisedda faktorer kan bidra till uppkomsten och utvecklingen av Alzheimers sjukdom."

"Ny forskning har börjat belysa rollen av miljö- och livsstilsfaktorer - särskilt kosten - för att forma hjärnhälsan. Den frågan väckte nyfikenhet: kan en rik kost påverka utvecklingen av Alzheimers sjukdom?"

Glykogen är lagringsformen av glukos, ett socker som fungerar som en viktig energikälla.

Levern och musklerna innehåller det mesta av kroppens glykogen, vilket bryts ner när energibehovet ökar. Hjärnan, trots att den är mycket energiberoende, innehåller endast små mängder av glykogen, främst i stödceller som kallas astrocyter. Neuroner - hjärnans primära celler för informationsbearbetning - har länge ansetts lagra väldigt lite glykogen och huvudsakligen förlitat sig på en kontinuerlig glukostillförsel från blodomloppet. 

Nyligen genomförda studier har dock antytt att neuroner kan lagra mer glykogen än man tidigare trott, särskilt i sjukdomstillstånd. Forskarna vid Buck Institute var intresserade av om onormal glykogenmetabolism kan vara en dold drivkraft för Alzheimers och relaterade taupatier, och om korrigering av den skulle kunna bromsa eller förhindra sjukdomen. 

Forskargruppen använde både fruktflugemodeller och neuroner härledda från mänskliga stamceller för att studera taupatier - sjukdomar som kännetecknas av ansamling tauprotein. I flugexperimenten använde de genetiska verktyg för att överuttrycka humant tauprotein, inklusive en mutantversion kopplad till frontotemporal demens. Dessa flugor utvecklade tecken på neurodegeneration, såsom förkortad livslängd, hjärncellsdöd och strukturella skador. 

Forskarna jämförde flugor som fick en normal, proteinrik kost med de som fick en proteinfattig, kaloribegränsad kost, känd för att förlänga livslängden hos många arter. De testade också effekterna av läkemedel och genetiska förändringar som främjar glykogennedbrytning.

Parallellt studerade de neuroner härledda från mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSC), inklusive celler med två olika tau-mutationer associerade med demens. Dessa mänskliga neuroner odlades i laboratoriet och analyserades med hjälp av fluorescerande markörer för att bedöma glykogenackumulering, oxidativ stress och relaterade metabolisk aktivitet. 

Forskarna fann att tau-uttryckande neuroner - både flugor och i mänskliga celler - ackumulerade stora mängder glykogen. Denna ansamling verkade vara kopplad till själva tau-proteinet, som fysiskt interagerade med glykogen och förhindrade dess nedbrytning. Resultatet belv en toxisk cykel: tau orsakade glykogenansamling, och glykogenansamlingar förvärrade tau-ansamlingen. 

När forskarna återställde aktiviteten hos ett enzym som kallas glykogenfosforylas (GlyP), vilket initierar glykogennedbrytning, var effekterna slående. Hos både flugor och mänskliga nervceller minskade nedbrytningen av glykogen oxidativ stress, sänkte tau-bördan och förhindrade celldöd. Det förlängde också livslängden för tau-uttryckande flugor med nästa 70 procent. 

Istället för att driva energiproduktionen genom glykos, omdirigerades den glykogen-deriverade glukosen till pentosfosfatvägen. Denna väg producerar antioxidantmolekyler som NADPH och glutation, vilka skyddar celler från skador orsakade av reaktiva syreradikaler. 

Forskarna bekräftade att oxidativa stressnivåer kraftigt sjönk i celler med aktiv glykogennedbrytning. Att blockera denna väg raderade de skyddande effekterna. 

Teamet fann också att kostrestriktioner ökade aktiviteten av glykogenfosforylen genom en välkänd signaleringsmekanism som involverar cykliskt AMP och proteinkinas A. Att behandla flugor med ett läkemedel som härmar denna väg hade liknande effekter som kalorirestriktion, vilket minskade celldöd och förlängde livslängden. Detta kan bidra till att förklara varför läkemedel som används för att behandla diabetes och främja viktminskning - såsom GLP-1-agonister - som visar tidiga tecken på fördelar i Alzheimersstudier. 

"Sockermetabolismen i neuroner skiljer sig från vad man tidigare trodde", sa Kapahi. "VI fann att lagrade sockerarter i hjärnceller kan bidra till att minska reaktiva syreradikaler - skadliga biprodukter av normal metabolism. Men när dessa sockerarter ackumuleras för mycket kan de bindas till giftiga proteinuppbyggnader och förvärra tillståndet. 

Vi identifierade en väg som bryter ner denna sockeruppbyggnad i neuroner."

Proteomiska och metabolomiska analyser stödde dessa fynd. Forskarna identifierade dussintals metaboliska och mitokondriella gener som påverkades av kost, tau och glykogenmetabolism. Viktigt är att de fann liknande förändringar i hjärnvävnad från Alzheimerspatienter, inklusive uppreglering av enzymer involverade i glykogenmetabolism.

"Med hjälp av en fruktflugemodell upptäckte vårt team ett starkt samband mellan en rik kost och utvecklingen av Alzheimersliknande symtom", förklarade Kapahi. "Under ledning av Dr. Sudipta Bar gjorde vi en fascinerande upptäckt: neuroner hos Alzheimerspatienter ackumulerar en ovanlig mängd glykogen - en komplex sockermolekyl som vanligtvis inte finns i stora mängder i friska hjärnceller. På grund av sin komplexa struktur kan glykogen fästa vid giftiga proteiner och accelerera deras aggregering." 

"Ännu mer spännande vara att Dr. Bar fann att neuroner metaboliserar glykogen annorlunda än andra organ, vilket antyder en unik metabolisk sårbarhet i hjärnan. Han identifierade också viktiga uppströmsproteiner och signalvägar som kan utnyttjas för att förhindra eller reversera denna skadliga process. Denna oväntade koppling mellan kost, sockermetabolism och proteinaggregering öppnar nya spännande vägar för Alzheimers forskning och potentiella behandlingar."  

Även om resultaten är lovande har studien flera begränsningar. De flesta experimenten utfördes på fruktflugor och labbodlade neuroner, vilka inte helt replikerar den mänskliga hjärnans komplexitet. Även om mänskliga data användes för jämförelse behövs mer arbete för att bekräfta om glykogenmetabolsim spelar samma roll hos levande patienter. 

Det är också oklart om glykogenackumulering är en orsak eller en konsekvens av meurodegeneration, eller om det sker tillräckligt tidigt i sjukdomsprocessen för att fungera som ett användbart terapeutiskt mål. Långtidsstudier i djurmodeller och kliniska prövningar kommer behövas för att undersöka om ökad glykogennedbrytning kan bromsa kognitiv nedgång eller förbättra hjärnhälsan.

Forskarna planerar att fortsätta utforska hur glykogen interagerar med tau och andra proteiner, och om vissa dieter eller mediciner kan modifiera denna process. "Vårt långsiktiga mål är att utveckla terapeutiska strategier baserade på våra resultat", sa Kapahi. "Dessutom strävar vi efter att utforska de många frågor som denna studie väckt, såsom: Hur hjälper glykogennedbrytning till att rädda sjukdomspatologi? Vilka metaboliska vägar förändras av glykogennedbrytning? och hur binder glykogen till giftiga proteiner?"

https://www.psypost.org/surprising-alzheimers-breakthrough-sugar-in-neurons-might-be-the-missing-link/?utm_source=dlvr.it&utm_medium=linkedin#google_vignette