Zombie-neuroner i nervsystemet
Studie finner att "zombie"-neuroner i det perifera nervsystemet bidrar till kronisk smärta
En ny studie publicerad i Nature Neuroscience visar att åldrande och skador leder till ansamling av åldrande neuroner - vanligtvis kallade "zombie"-celler - i det perifera nervsystemet. Dessa neuroner, som har slutat dela sig men vägrar att dö, utsöndrar inflammatoriska signaler som ökar smärtkänsligheten. Forskarna fann att borttagning av dessa åldrande celler med ett riktat läkemedel inte bara minskade markörer för inflammation utan också förbättrade smärtrelaterat beteende hos åldrande möss.
Studien drevs av behovet av att bättre förstå varför äldre är mer mottagliga för kronisk smärta och varför många befintliga antingen är ineffektiva eller har allvarliga biverkningar. Medan forskning länge har visat att det centrala nervsystemet påverkas av åldrande , var mycket mindre känt om hur åldrande påverkar det perifera nervsystemet, vilket inkluderar sensoriska neuroner i dorsalrotsganglierna som överför smärtsignaler. Eftersom dessa neuroner kan skadas av kirurgi, trauma eller sjukdom, syftade forskarna till att undersöka om de också uppvisar tecken på cellulärt åldrande - och om dessa förändringar bidrar till långvarig smärta.
"Mycket lite är känt om bakomliggande orsaker till smärta som upplevs under åldrande. Förekomsten av kronisk smärta i åldrande befolkningar och bristen på effektiva och icek-beroendeframkallande behandlingar motiverade denna forskning av neuronalt åldrande som en potentiell mekanism", säger Lauren Donovan, forskare vid Stanford University.
"Det finns inget värre än att sitta framför en patient som lider av kronisk smärta och säga till dem att du inte har något att erbjuda", tillade Vivianne Tawfik, docent vid Stanford University och legitimerad anestesiolog och smärtläkare. "Det är därför jag driver ett forskningslabb inriktat på smärtmekanismer - så att det i framtiden kommer att finnas bättre alternativ för mina patienter."
I sin studie använde forskarna både unga och åldrande möss för att undersöka hur perifer nervskada och ålder påverkar utvecklingen av cellulärt åldrande i sensoriska neuroner.
Teamet studerade dorsala rotganglierna, ett kluster av nervceller som vidarebefordrar sensoriska signaler från kroppen till ryggmärgen. De använde molekylära och genetiska verktyg för att identifiera markörer för åldrande - specifikt p16 och p21, två proteiner som vanligtvis finns i åldrande celler - samt IL-6, en inflammatorisk proteinmolekyl som ofta utsöndras av dessa celler. Genom att jämföra unga och gamla djur, både med och utan nervskada, bedömde de hur åldrande utvecklas över tid och skada.
Forskarna började med att mäta åldrande hos åldrande möss och fann en signifikant ökning av dorsala rotgangliernas neuroner som uttryckte p16, p21 och IL-6, jämfört med unga djur. Dessa neuroner uppvisade också aktivitet av ß-galaktosidas, en vanligt förekommande indikator på cellulärt åldrande. Viktigt att påpeka är att många av de åldrande neuronerna tillhörde en klass av celler med liten diameter som kallas nociceptorer, vilka detekterar smärtsamma stimuli. Dessa celler uttryckte också Trpv1, en receptor associerad med detektering av värme och inflammationsrelaterad smärta.
Skadan förstärkte ytterligare närvaron av åldrande neuroner. När forskarna utförde en standardnervskada på unga möss observerade de en snabb ökning av neuroner som uttryckte p21 och IL6 inom den första veckan, där p16-uttrycket byggdes upp mer gradvis över tid. Mönstret var ännu mer uttalat hos äldre djur, där senescensmarkörerna var förhöjda tidigare och i större utsträckning. Intressant nog vidade inte bara skadade neuroner tecken på senescens. Angränsade oskadade neuroner började också uttrycka p21 och p16, vilket tyder på en "åskadareffekt" där inflammatoriska signaler från skadade celler kan inducera senescens i omgivande vävnad.
För att förstå de funktionella implikationerna av dessa förändringar använde teamet elektrofysiologiska tekniker för att studera hur senescenta neuroner beter sig. De upptäckte att många av dessa neuroner avfyrades lättare och oftare än andra, vilket indikerar på att de var mer exciterbara. När de exponerades för IL-6 blev de senescenta neuroner inte bara är inaktiva åskådare utan aktivt bidrar till ökad känslighet och smärta.
Att forskarna testade om eliminering av senescenta celler kunde förbättra resultaten var avgörande. De behandlade möss med ett läkemedel som heter ABT263, en senolytisk förening som riktar sig mot och förstör åldrande celler. Möss fick behandlingen flera veckor efter nervskada, vid en tidpunkt då åldrandet redan hade fått fäste Hos äldre möss förbättrade läkemedlet avsevärt de mekaniska smärttrösklarna och återställde ett mer balanseratviktbärande beteende i deras lemmar. Hos yngre möss hade behandlingen mer blygsamma effekter, vilket förstärker idén att åldersrelaterat åldrande spelar en större roll vid kronisk smärta.
För att validera relevansen av sina fynd hos människor analyserade forskarna obduktionsvävnadsprover från mänskliga donatorer i åldern 32 till 65 år. I likhet med möss uppvisade mänskliga sensoriska neuroner ökat uttryck av p16, p21 och IL-6 med åldern. Många av dessa senescenta celler var också positiva för TRPPV1, samma nocicreceptormarkör som observerats i mössexperimenten. En ny analys av offentligt tillgängliga data om mänskliga genuttryck bekräftade ytterligare sambandet mellan smärtrelaterade symtom och senesscensrelaterad genaktivitet.
Dessa resultat belyser en tidigare underskattad mekanism för åldersrelaterad smärta: ansamlingen av senescenta neuroner som utsöndrar inflammatoriska molekyler och förstärker nervsystemets känslighet för smärta. Till skillnad från traditionella smärtbehandlingar som ofta maskerar symtom eller medför hög risk för beroende, erbjuder inriktning på senescensvägen en lovande strategi för att minska smärta vid källan.
"Den viktigaste slutsatsen för den genomsnittliga personen är att när vi åldras genomgår vissa av våra sensoriska neuroener en process som kallas senescens, vilket kan bidra till kronisk smärta". "Dessutom fann vi att skador kan förvärra åldrande neuroner, vilket leder till en additiv effekt av åldrande och skada som kan förstärka smärta. Denna forskning identifierar ett nytt potentiellt mål för behandling av kronisk smärta, särskilt hos äldre individer. Det tyder på att åtgärda cellulärt åldrande i nervsystemet kan leda till nya sätt att hantera smärta och sensorisk dysfunktion."
Men studien har begränsningar. De experimentella modellerna involverade gnagare och mäsnklig vävnad efter döden, vilket inte helt kan replikera den komplexa upplevelsen av kronisk smärta hos levande människor. Antalet analyserade mänskliga prover var litet, och de flesta kom från donatorer utan kända kroniska smärttillstånd. Medan forskarna använde flera rigorösa metoder för att bekräfta sina resultat, kommer framtida studier att behöva undersöka hur åldrande påverkar olika typer av kronisk smärta, inklusive tillstånd som artrit eller diabetisk neuropati. Det finns också behov av att fastställa den långsiktiga säkerheten vid användning av sensolytiska läkemedel hos människor, eftersom de också kan påverka gynnsamma immunsvar eller andra viktiga cellulära funktioner.
Denna forskning öppnar dörren för nya metoder för smärtbehandling, särskilt för äldre som står inför begränsade behandlingsalternativ. Som Donovan noterade: "Teamet kommer att fortsätta undersöka hur man bäst kan rikta in sig på åldrande neuroner för att lindra kronisk smärta, med deras arbete fortfarande i preklinisk fas, finns det mycket förarbete att göra. Det slutliga målet är att skapa behandlingar som kan hjälpa till att hantera smärta samtidigt som det finns mycket förarbete att göra. Det slutliga målet är att skapa behandlingar som kan hjälpa till att hantera smärta samtidigt som de bevarar en sund nervfunktion."
Kommentarer
Skicka en kommentar