AI avslöjar Alzheimers sjukdom
AI avslöjar ny orsak till Alzheimers sjukdom
En ny studie fann att en gen som nyligen identifierats som biomarkör för Alzheimers sjukdom faktiskt är en orsak till den, på grund av dess tidigare okända sekundära funktion.
Forskare vid University of California, San Diego använde artificiell intelligens för att både reda ut detta mysterium med Alzheimers sjukdom och att upptäcka en potentiell behandling som hindrar genens extra funktion.
Forskargruppen publicerade sina resultat den 23 april i tidskriften Cell.
Ungefär en av nio personer i åldern 65 och äldre har Alzheimers sjukdom, den vanligaste orsaken till demens. Medan vissa specifika gener, när de muteras, kan leda till Alzheimers, står den kopplingen bara för en liten del av alla Alzheimerspatienter.
Den stora majoriteten av patienterna har inte en mutation och en känd sjukdomsframkallande gen; istället har de en "spontan" Alzheimers, och orsakerna till det är oklara.
Att upptäcka dessa orsaker skulle i slutändan kunna förbättra sjukvården.
"Tyvärr är behandlingsalternativen för Alzheimers sjukdom mycket begränsade. Och behandlingssvaren är inte enastående just nu", säger studiens huvudförfattare Sheng Zhong, professor vid Shu Chien-Gene Lay-avdelningen för bioteknik vid UC San Diego Jacobs School of Engineering.
Så Zhong och hans team tittade närmare på fosfoglyceratdehydogenas (PHGDH), som de tidigare upptäckt som en potentiell blodbiomarkör för tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom.
I en uppföljningsstudie fann de senare att uttrycksnivåerna av PHGDH-genen direkt korrelerade med förändringar i hjärnan vid Alzheimers sjukdom; med andra ord, ju högre nivåer av protein och RNA som produceras av PHGDH-genen, desto mer avancerad är sjukdomen.
Den korrelationen har sedan dess verifierats i flera kohorter från olika medicinska centra, enligt Zhong.
Fängslade av denna reproducerbara korrelation beslutade forskargruppen att i den senaste studien undersöka om det fanns ett orsakssamband.
Med hjälp av möss och organoider från mänskliga hjärnor fann forskarna att förändringar i mängden PHGDH-uttryck hade följdeffekter på Alzheimers sjukdom: lägre nivåer motsvarade mindre sjukdomsprogression, medan ökade nivåer ledde till mer sjukdomsförlopp.
Forskarna fastställde således att PHGDG verkligen är en kausal gen till spontan Alzheimers sjukdom.
För att ytterligare stödja detta fynd fastställde forskarna - med hjälp av AI att PHGDH spelar en tidigare oupptäckt roll: den utlöser en signalväg som stör hur celler i hjärnan slår på och av gener. Och en sådan störning kan orsaka problem, som utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
PHGDH skapar en enzymnyckel för produktion av serin, en essentiell aminosyra och neurotransmittor. Eftersom PHGDHs enzymatiska aktivitet var dess enda kända roll, antog forskarna att dess metaboliska funktion måste vara kopplad till ett Alzheimers utfall. Men alla deras experiment som utformats för att bevisa detta misslyckades.
"Vid den tidpunkten slog vår studie på väggen, och vi hade ingen aning om vilken mekanism det var", sa Zhong.
Men ett annat Alzheimers projekt i hans labb, som inte fokuserade på PHGDH, förändrade allt detta. För ett år sedan avslöjade det projektet ett kännetecken för Alzheimers sjukdom: en utbredd obalans i hjärnan i den process där celler kontrollerar vilka gener som slås av och på för att utföra sina specifika roller.
Forskarna var nyfikna på om PHGDH hade en okänd reglerande roll i den processen, och om de vände sig till modern AI för hjälp.
Med AI kunde de visualisera den tredimensionella strukturen hos PHGDH-proteinet.
Inom den strukturen upptäckte de att proteinet har en understruktur som är mycket lik en känd DNA-bindande domän i en klass av kända transkriptionsfaktorer. Likheten ligger enbart i strukturen och inte i proteinsekvensen.
Zhong sa: "Det krävdes verkligen av modern AI att formulera den tredimensionella strukturen mycket exakt för att göra denna upptäckt."
Efter att ha upptäckt understrukturen visade teamet sedan att proteinet med den kan aktivera två kritiska målgener. Det rubbar den känsliga balansen, vilket leder till flera problem och så småningom de tidiga stadierna av Alzheimers sjukdom.
Med andra ord har PHGDH en tidigare okänd roll, oberoende av dess enzymatiska funktion, som genom en ny väg leder till spontan Alzheimers sjukdom.
Detta knyter an till teamets tidigare studier; PHGDH-genen producerade fler proteiner i hjärnorna hos Alzheimerspatienter jämfört med kontrollgruppens hjärnor, och dessa ökade i mängder av proteinet i hjärnan utlöste obalansen.
Medan alla har PHGDH-genen, beror skillnaden på genens uttrycksnivå, eller hur många proteiner som produceras av den.
Nu när forskarna har upptäckt mekanismen ville de ta reda på hur man skulle kunna ingripa och därmed möjligen identifiera en terapeutisk kandidat som skulle kunna hjälpa till att rikta in sig på sjukdomen.
Medan många nuvarande behandlingar fokuserar på att behandla den onormala uppbyggnaden av det klibbiga proteinet som kallas beta-amyloid i hjärnan, tyder vissa studier på att behandlingen av plack kan vara ineffektiv: i huvudsak vid det stadiet av ackumulering är behandlingen för sen.
Men den kritiska vägen som upptäcktes i denna studie är uppströms, så att förhindra denna väg kan minska amyloidplackbildning från första början.
Med tanke på att PHGDH är en så viktig enzym finns det tidigare studier på dess möjliga hämmare. En liten molekyl, känd som NCT-503, utmärkte sig för forskarna eftersom den inte är riktigt effektiv på att hämma PHGDH:s enzymatiska aktivitet (produktionen av serin), vilket de inte ville ändra. NCT-503 kan också penetrera blod-hjärnbarriären, vilket är en önskvärd egenskap.
De vände sig till AI igen för att tredimensionell visualisering och modellering. De fann att NCT-503 kan komma åt den DNA-bindande strukturen hos PHGDH, tack vare en bindningsficka. Med ytterligare tester såg de att NCT-503 faktiskt hämmar PHGDH:s reglerande roll.
När forskarna testade NCT-503 i två musmodeller av Alzheimers sjukdom såg de att det avsevärt lindrade Alzheimers progression. De behandlade mössen uppvisade betydande förbättringar i sina minnes- och ångesttester.
Dessa tester valdes eftersom Alzheimerspatienter lider av kognitiv nedgång och ökad ångest.
Forskarna erkänner begränsningar i sin studie. En är att det inte finns någon perfekt djurmodell för spontan Alzheimers sjukdom. De kunde bara testa NCT-503 i de musmodeller som är tillgängliga, vilka är de med mutationer i de kända sjukdomsframkallande generna.
Resultaten är dock lovade, enligt Zhong.
"Nu finns det en terapeutisk kandidat med bevisad effekt som har potential att vidareutvecklas till kliniska tester", sa Zhong. "Det kan finnas helt nya klasser av små molekyler som potentiellt kan utnyttjas för utveckling av framtida behandlingar."
En fördel med små molekyler är att de till och med kan administreras oralt, tillade han, till skillnad från nuvarande behandlingar som kräver infusioner.
Nästa steg blir att optimera föreningen och utsätta den för FDA:s IND-stödjande studier.
Kommentarer
Skicka en kommentar