Alzheimers symtom börjar utanför hjärnan
Forskare finner bevis för att vissa Alzheimers symtom kan börja utanför hjärnan
En nyligen genomförd studie har funnit att de fysiska rörelsesvårigheter som ofta är förknippade med Alzheimers sjukdom kan ha sitt ursprung utanför hjärnan.
Genom att skapa en mikroskopisk modell av mänskliga nerver och muskler visade forskare att dessa motoriska problem uppstår oberoende kognitiv nedgång, vilket tyder på mål för medicinska behandlingar. Forskningen publicerades i tidskriften Alzheimer's & Dementia.
Alzheimers sjukdom är vanligtvis förknippad med minnesförlust och allvarlig kognitiv nedgång. Läkare observerar rutinmässigt att patienter också upplever rörelseproblem som långsammare gångtakt, minskad greppstyrka och dålig balans långt innan några psykiska symtom uppstår.
Historiskt sett har medicinsk forskning behandlat dessa fysiska symtom som sekundära effekter som härrör direkt från hjärndegeneration. Det förblev obevisat om sjukdomen också oberoende attackerade kroppens perifera nerver, som utgör det stora nätverlet som förbinder ryggmärgen med resten av kroppen.
För att undersöka roten till dessa rörelseproblem tittade forskarna noggrant på den neuromuskulära övergången. Detta är den exakta biologiska punkten där en nervcell skickar en signal till en muskelcell och beordrar den att dra ihop sig och skapa fysisk rörelse.
Studien leddes av professorerna James Hickma och Xiufang Gou vid University of Central Florida, med Akhmetzada Kargazhanov som huvudförfattare. Det akademiska teamet samarbetade med forskare vid Hesperos, ett bioteknik företag som Hickman var med och grundade, för att bygga en specialiserad laboratoriemodell.
Forskarna fokuserade sina ansträngningar på familjär Alzheimers sjukdom. Detta är en sällsynt, ärftlig version av tillståndet som vanligtvis uppstår när en patient är mellan 40 och 65 år gammal. Den skiljer sig från den vanligare sporadiska formen av sjukdomen, som generellt drabbar den äldre befolkningen och saknar en enda genetisk orsak.
För att genomföra experimentet utan att använda levande människor använde forskarna mänskliga inducerade pluripotenta stamceller. Dessa är vuxna celler, vanligtvis tagna från hud eller blod, som har kemiskt ompogrammerats för att fungera som embryonala stamceller. Denna omprogrammering gör det möjligt för forskare att locka cellerna att utvecklas till nästan vilken vävnadstyp som helst i människokroppen.
Forskarna använde denna cellulära teknik för att odla mänskliga motorneuroner, vilka är de specialiserade nervceller som ansvarar för att kontrollera våra frivilliga rörelser. De modifierade dessa nerver genetiskt för att bära en av två specifika genetiska mutationer associerade med familjär Alzheimers sjukdom.
Forskarna parade sedan ihop dessa muterade nervceller med friska mänskliga muskelceller i en mikroskopisk laboratorieenhet som kallas "människa-på-ett chip".
Detta miniatyrsystem delades upp i två separata kammare, vilket effektivt imiterade en funktionell neuromuskulär förbindelse samtidigt som hjärnan och ryggmärgen helt togs bort från ekvationen.
Genom att hålla det centrala nervsystemet utanför modellen kunde forskarna isolera den exakta källan till eventuella fysiska fel. Om rörelsesystemet slutade fungera korrekt i denna isolerade miljö skulle det bevisa att sjukdomen angriper de perifera nerverna på egen hand.
Att testa läkemedel på djurmodeller som möss kan vara problematiskt eftersom människors och djurs biologi skiljer sig åt på sätt som påverkar hur ett tillstånd fortskrider. De mikroskopiska mänskliga cellmodellerna kringgår detta biologiska gap, vilket gör det möjligt för forskare att samla in data som mer exakt återspeglar människokroppen.
Under huvudexperimentet körde teamet elektriska strömmar genom nervkammaren för att stimulera cellerna, vilket fick dem att skicka rörelsesignaler till den anslutna muskelkammaren. De använde höghastighetskameror och mjukvara för att spåra hur väl musklerna svarade på dessa kommandon.
Forskarna mätte flera specifika parametrar för att bedöma cellernas hälsa. De tittade på muskeltrohet, vilket mäter hur tillförlitligt muskeln faktiskt drar ihop sig när nerven skickar en signal. De testade också utmattningsindex, vilket registrerade hur länge Elite-musklerna kunde upprätthålla en hård kontraktion under snabb elektrisk stimulering.
Resultatet indikerade att nervcellerna som bar Alzheimers mutationer hade svårt att kommunicera med de friska muskelcellerna. Neuroner som bar en genetisk mutation som kallas PSEN1 uppvisade allvarliga brister under alla testdagar.
Eftersom muskelcellerna som användes i experimentet var helt friska, orsakades kommunikationsavbrottet definitivt av de sjuka motorneuronerna. Teamet hade framgångsrikt visat att perifer nervskada sker oberoende av hjärndegeneration.
Inuti cellerna tittade forskarna också på mikroskopiska strukturer som kallas endosomer, vilka fungerar som små transportkapslar eller återvinningscentraler.
Forskarna märkte att transportkapslarna i de muterade nervcellerna var onormalt förstorade. Eftersom dessa kapslar hjälper till att återvinna de substanser som behövs för att skicka rörelsesignaler, ger deras funktionsfel en biologisk ledtråd till varför nervkommunikationen misslyckades.
Forskarna fungerar genom att blockera en specifik kemisk receptor för att förhindra nervcellsskador, medan galantamin stoppar nedbrytningen av kemiska budbärare för att förlänga deras effekter. Att lägga till dessa läkemedel till den mikroskopiska modellen gav ingen statistisk signifikant förbättring av funktionen hos nerv- och muskelförbindelserna. Läkemedlen misslyckades med att återställa tillförlitlig kommunikation mellan nerverna och musklerna. Denna brist på återhämtning tyder på att behandlingar som uteslutande är utformade dör att läka hjärnan inte automatiskt reparerar skador i resten av kroppen.
Hickman noterade vikten av just denna insikt. "Detta är första gången det har visats att brister i det perifera nervsystemet kan uppstå direkt från dessa mutationer", säger Hickman. "Det betyder att läkemedel som riktar sig mot hjärnan kanske inte åtgärdar problem i resten av kroppen."
Även om modellen gav tydliga insikter har studien några tydliga begränsningar. det mikroskopiska systemet som användes i experimentet innehöll endast motorneuroner och skelettmuskelceller, vilket gör det till en mycket grundläggande representation av mänsklig biologi.
I en levande mänsklig kropp interagerar andra celltyper, såsom skyddande astrocyter och Schwann-celler, med nerver och muskler för att stödja deras dagliga funktion. Att introducera dessa stödjande celler i laboratoriemodellen kan förändra resultaten, antingen förvärra symtomen eller kompensera för de sjuka nerverna.
Framtida forskning kommer sannolikt att utöka denna modell genom att teste muskelceller som bär på Alzheimers mutationer, snarare än bara nervcellerna. Forskare skulle också kunna använda miniatyrenheterna för att modellera sensoriska neuroner, vilket skulle hjälpa till att kartlägga hur sjukdomen påverkar kroppens vägar för att känna beröring och smärta.
Eftersom nuvarande läkemedel inte läkte de perifera nerverna i denna studie, skulle den miniatyriserade "människan-på-ett-chip" kunna bli en testplats för nya farmaceutiska föreningar. Att utveckla kombinationsbehandlingar som riktar sig mot både kognitiv svikt och fysisk försämring skulle så småningom kunna förbättra patienternas övergripande livskvalitet.
Kommentarer
Skicka en kommentar