Genetiska markörer signalerar Alzheimers
Forskare identifierar genetiska markörer som signalerar högre risk för Alzheimers sjukdom
En ny studie har avslöjat bevis som tyder på att en persons ärftliga predisposition för högre nivåer av tau-proteinet i blodet är förknippad med en ökad sannolikhet att utveckla Alzheimers sjukdom eller dess förstadium. Resultaten, som också pekar på potentiella skillnader i risk baserat på kön och ålder, publicerades i tidskriften Neurology.
Alzheimers sjukdom är en progressiv hjärnsjukdom som gradvis försämrar minne och tankeförmåga. På molekylär nivå kännetecknas den ansamling av två viktiga proteiner i hjärnan: amyloid-beta, som bildar plack mellan hjärnceller, och tau, som bildar trassel inuti dem. Medan tau-proteinet vanligtvis hjälper till att stabilisera hjärncellernas inre skelett, blir det vid Alzheimers sjukdom onormalt och aggregerar, vilket stör cellfunktionen och bidrar till neurodegeneration.
Eftersom förhöjda tau-nivåer i blodet kan återspegla pågående skador på hjärnceller, anses det vara en viktig biomarkör för sjukdomen. I den nya studien, ledd av genetikern Niki Mourtzi och neurologiprofessorn Nikolaos Scarmeas vid National and Kapodistrian University of Athens Medical School, försökte forskarna gå bortom att mäta aktuella tau-nivåer och istället undersöka de underliggande genetiska faktorerna.
"Tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom är fortfarande utmanande, eftersom de flesta biomarkörer kräver invasiva procedurer eller dyr avbildning. Vi siktade på att fylle detta gap genom att undersöka om en polygen riskpoäng för plasma-tau, en minimalt invasiv biomarkör, skulle kunna identifiera individer med högre risk att utveckla Alzheimers sjukdom eller amnestisk mild kognitiv svikt", berättade forskarna.
En polygen riskpoäng är ett verktyg som uppskattar en individs ärftliga mottagligeht för ett specifikt tillstånd. Detta enda numeriska värde beräknas genom att kombinera de små effekterna av många genetiska varianter från en persons arvsmassa.
"En viktig fördel med en polygen riskpoäng är att den fångar ärftlig genetisk variation, vilket gör att vi kan förutsäga sjukdomsrisk från födseln, årtionden innanamyloid och tau börjar ackumuleras i hjärnan", förklarade Morurtzi och Scarmeas. "Till skillnad från tidigare studier som fokuserade på kognitiva poäng, utvärderade vår studie ett kliniskt meningsfullt resultat över tid, vilket gav en mer direkt koppling mellan genetisk risk och sjukdomsutveckling.
Undersökningen genomfördes i två huvudfaser med data från två distinkta populationer.
Den första delen av studien involverade Hellenic Longitudinal Investigation of Aging and Diet (HELIAD), en samhällsbaserad studie i Grekland. Forskarna analyserade data från 618 deltagare, som var 65 år eller äldre och inte hade Alzheimers sjukdom eller amnestisk mild kognitiv svikt i början av studien. Amnestisk mild kognitiv svikt är ett tillstånd som involverar minnesförlust som ofta är ett förstadium till Alzheimers sjukdom.
För varje deltagare beräknade teamet en polygen riskpoäng för tau baserat på 21 genetiska variationer belägna nära den gen som ger instruktionerna för att tillverka tau-proteinet. Deltagarna följdes i genomsnitt i cirka tre år. Under denna period diagnostiserades 73 individer med antingen Alzheimers sjukdom eller amnestisk mild kognitiv svikt.
Analyser gav bevis på ett samband mellan den genetiska poängen och sjukdomsrisken.
Resultaten visade att för varje ökning av standardavvikelsen i den polygena riskpoängen fanns en associerad 29% högre risk att utveckla ett av de kognitiva tillstånden. Detta samband verkade vara oberoende av andra kända riskfaktorer, inklusive ålder, kön, utbildning och förekomsten av APOE e4-genen, som är den mest väletablerade genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom.
"Vår studie är bland de första som kopplar en polygen riskpoäng för plasma-tau direkt till kliniska utfall snarare än kognitiva poäng", sa Mourtzi och Scarmeas.
När forskarna undersökte specifika undergrupper observerade de att sambandet inte var enhetligt. Sambandet mellan en högre genetisk poäng och sjukdomsrisk var starkare hos kvinnor, som visade en 45% ökning av risken för varje ökning av standardavvikelsen i deras poäng. Sambandet tenderade också vara mer uttalat hos yngre deltagare (de under gruppens medianålder på 73), som hade en 87% högre risk. Däremot var sambanden inte statistiskt signifikanta för män eller för de äldre deltagarna i kohorten.
"Personer med högre genetisk predisposition för förhöjda plasma-tau-nivåer löper en ökad risk för Alzheimers sjukdom eller dess prodromala stadium", berättade Mourtzi och Scarmeas. "I HELIAD-studien hade de med högre genetisk risk cirka 28,5% större chans att utveckla Alzheimers sjukdom eller amnestisk mild kognitiv svikt. Effekten var starkare hos kvinnor och yngre individer, vilket tyder på att både kön och ålder påverkar hur genetisk risk leder till sjukdom. Tidig identifiering av personer med högre genetisk risk kan möjliggöra tidigare interventioner, livsstilsförändringar eller monitorering, vilket potentiellt förbättrar resultaten."
"Vi blev något överraskade av de uttalade köns- och åldersspecifika effekterna. Detta kan påverkas av könsspecifika genetiska mekanismer: till exempel uttrycks X-länkande gener som USP11 mer i kvinnliga hjärnor och kan främja tau-ackumulering, medan andra X-kromosomer som CHST7 kan underlätta tau-fibrillbildning och- förökning. Vi fann också att genetisk risk var mer relevant hos yngre deltagare, vilket tyder på att ärftlig tau-relaterad risk är mer inflytelserik tidigare i livet innan livsstil, samsjuklighet eller andra miljöfaktorer blir dominerande."
För att se om dessa resultat var robusta försökte forskarna replikera dem i en mycket större och mer mångsidig grupp människor från UK Biobank. Denna andra del av analysen omfattade över 142 000 individer i åldern 60 år och äldre som var fria från demens vid studiens början. Dessa deltagare följdes i genomsnitt i nästan 13 år, under vilka 2737 utvecklade Alzheimers sjukdom.
I den stora kohort var en högre polygen riskpoäng för tau också associerad med en ökad risk för Alzheimersdiagnos, vilket stöder de initiala resultaten. Effektstorleken var mindre, med en ökning med en standardavvikelse i poängen motsvarande en riskökning på cirka 5%.
Subgruppsanalyserna efter kön och ålder gav inga signifikanta resultat i detta större urval. Men när forskarna skapade ett mindre delurval från UK Biobank som statistiskt matchades med den grekiska kohorten baserat på ålder, kön och andra egenskaper, var resultaten mer överensstämmande. I denna matchande grupp kopplades en högre poäng till en 50% ökad risk att utveckla Alzheimers sjukdom.
"Även om den individuella effekten av tau PRS är blygsam, förblev den konsekvent över två stora, oberoende kohorter, vilket förstärkte dess potentiella nytta", sa Mourtzi och Scarmeas. "I kombination med etablerade riskfaktorer som APOE-genotyp, ålder, kön eller genetisk risk flr andra Alzheimers-relaterade biomarkörer (t.ex. amyloid, hippocampusatrofi, hyperintensiteter i vit substans) kan det leda till att identifiera personer som kan ha högre risk för Alzheimers sjukdom, potentiellt år eller till och med årtionden innan symtom uppstår."
Det är viktigt att notera att polygena riskpoäng är prediktiva verktyg, inte diagnostiska säkerheter. De är baserade på vanliga genetiska varianter och tar inte hänsyn till påverkan av sällsynta gener, livsstilsval eller miljöfaktorer, som alla spelar en roll i utvecklingen av komplexa sjukdomar som Alzheimers. Poängen utvecklades och testades också i populationer av europeisk härkomst, vilket innebär att dess prediktiva kraft kanske inte är densamma hos individer från andra bakgrunder.
"Den representerar bara en faktor, eftersom andra variabler som livsstil, miljö och slump också spelar en betydande roll", noterade forskarna. "En hög polygen riskpoäng garanterar inte att en person kommer att utveckla Alzheimers sjukdom, och en låg polygen riskpoäng utesluter inte möjligheten att utveckla den. Polygena riskpoäng kan dock ses som ett viktigt verktyg för att identifiera individer med högre risk och vidta tidiga förebyggande åtgärder, såsom livsstilsförändringar, monitorering eller deltagande i kliniska studier som syftar till att minska risken."
Framöver föreslår forskargruppen att denna polygena riskpoäng för tau skulle kunna kombineras med andra genetiska poäng, såsom de för amyloiduppbyggnad eller hjärnatrofi, för att skapa en mer omfattande modell för riskbedömningar. En sådan mångfacetterad metod skulle kunna förbättra möjligheten att stratifiera individer efter deras övergripande genetiska risk, vilket skulle kunna leda till att rikta in förebyggande strategier och vägleda inskrivning i kliniska prövningar för nya behandlingar.
"Vi strävar efter att integrera tau-relaterade polygena riskpoäng med ytterligare genetiska och avbildningsbaserade biomarkörer för att utveckla omfattande, multifaktoriella modeller för riskprediktion för Alzheimers sjukdom", förklarade Mourtzi och Scarmeas. "Vi har redan beräknat polygena riskpoäng för andra relevanta endofenotyper, inklusive amyloidavsättning, hippocampusatrofi och hyperintensiteter i vit substans, och avser att kombinera dessa poäng till ett enda sammansatt mått som fångar den övergripande genetiska och neuroavbildnings-risken. Denna integrativa metodhar potential att möjliggöra tidiga, personliga interventioner och att förfina strategierna för riskstratifiering i både forskning och kliniska miljöer."
Kommentarer
Skicka en kommentar