Tarmbakterier kan utlösa Parkinsons
Ny studie identifierar tarmbakterier som kan utlösa Parkinsonsliknande hjärnskador
En ny studie har identifierat ett specifikt ämne som produceras av en vanlig tarmbakterie och som kan färdas till hjärnan och orsaka förlust av dopaminproducerande neuroner, ett kännetecken för Parkinsons sjukdom. Forskningen, som publicerats i tidskriften Nature Communication, etablerar en direkt kemisk koppling mellan tarmmikrob och neurodegeneration, vilket tyder på en ny väg att förstå och potentiellt behandla tillståndet.
Undersökningen leddes av ett samarbetande forskarteam, med en gemensam handledning av Yunjong Lee från Sungkyunkwan University School of Medicinevoch Ara Koh från Pohang University of Science and Technology i Sydkorea. De fick sällskap av forskare från institutioner i Kina och Sverige. Teamets arbete motiverades av en växande mängd bevis som kopplar tarmmikrobiomet, den stora gemenskapen av mikroorganismer som lever i våra matsmältningskanaler, till Parkinsons sjukdom.
Medan tidigare studier har visat att tarmbakteriernas sammansättning är annorlunda hos individer med Parkinsons sjukdom, har de specifika mikroberna och de mekanismer genom vilka de kan påverka hjärnan förblivit i stort sett okända. Forskarna siktade på att identifiera en specifik bakterieprodukt, känd som metabolit, som kunde passera från tarmen till hjärnan och direkt bidra till sjukdomens patologi.
För att påbörja sin undersökning analyserade forskarna genetiska data från en stor grupp av 491 individer med Parkinsons sjukdom och 234 friska kontroller. Denna analys bekräftade att personer med Parkinsons sjukdom hade högre nivåer av en bakterie som kallas uronkanatreduktas var mer förekommande i patientgruppens tarmmikrobiom.
Denna enzym ansvarar för att producera en metabolit som kallas imidazolprpionat. I överensstämmelse med dessa genetiska fynd, när teamet mätte imidazolpropionatnivåer i blodplasma från en separat kohort av 65 patienter och 65 friska kontroller, fann de signifikant högre koncentration hos individer med Parkinsons sjukdom.
Efter att ha etablerat en korrelation hos människor, vände forskarna sig till djurmodeller för att avgöra om detta samband var orsakssamband. De introducerade Streptococcus mutans i tarmarna hos bakteriefria möss, som odlas i en steril miljö och inte är naturliga tarmbakterier. En annan grupp möss fick pastöriserade Streptococcus mutans för att testa om bakteriens metaboliska aktivitet var nödvändig för några effekter.
Möss koloniserade med levande Streptococcus mutans visade signifikant förlust av dopaminproducerande neuroner i ett specifikt område i mitthjärnan. De utvecklade också tecken på hjärninflammation, inklusive aktivering av hjärnstödceller som kallas astrocyter och mikroglia. Dessa hjärnförändringar åtföljdes av motoriska försämringar, de pastöriserade bakterierna visade inga sådana symtom.
Forskarna mätte sedan metabolinivåerna hos mössen. De fann att djur koloniserade med levande Streprococcus mutans hade förhöjda nivåer av imidazolpropionat i både blodet och hjärnvävnaden, vilket bekräftade att ämnet som producerades i tarmen kunde korsa blod-hjärnbarriären och komma in i centrala nervsystemet. Detta fynd tydde på att imidazolpropionat i sig skulle kunna vara den agens som skapar hjärnskadorna.
För att isolera dess effekt konstruerade teamet en ofarlig stam av Escherichia coli, som inte naturligt producerar imidazolpropionat, för att bära genen för urokanatreduktas från Streprococcus mutans. När dessa konstruerade bakterier introducerades i bakteriefria möss började djuren producera imidazolpropionat och utvecklade därefter samma Parkinsonsliknande symtom: förlust av dopaminneuroner, hjärninflammation och motoriska underskott. Detta experiment visade att enzymet och dess kemiska produkt var tillräckliga för att inducera patologin.
Forskargruppen undersökte också denmolekylära mekanismen inuti hjärnceller. De upptäckte att imidazolpropionat aktiverar en viktig cellulär signalväg som kallas mTORC1, vilken är involverad i celltillväxt, åldrande och neurodegeneration. I hjärnan hos möss koloniserade med Streptococcus mutans aktiverades mTORC1-vägen specifikt i dopaminproducerande neuroner.
För att bekräfta att denna signalväg var orsaken till skadan behandlade forskarna möss med ett läkemedel som heter rapamycin, vilket hämmar mTORC1. När möss fick. både Streptococcus mutans och rapamycin skyddades de från förlust av dopaminneuroner och motoriska problem, trots att imidazolpropionatnivåerna i deras hjärnor förblev höga.
Detta visade att imidazolpropionat orsakar sina toxiska effekter genom att verka via mTORC1-signalvägen.
Parkinsons sjukdom kännetecknas också av klumpbildning av ett protein som kallas alfa-synuklein i hjärnan. Forskarna undersökte om imidazolpropionat kunde påverka denna process. De använde en musmodell där små "frön" av alfa-synuklein injicerades i hjärnan för att starta processen med klumpbildning. När dessa möss också koloniserades med Streptococcus mutans accelererades bildandet av alfa-synukleinklumpar avsevärt., förlusten av dopaminneuroner var allvarligare och deras motoriska problem förvärrades.
Detta tyder på att den bakteriella metaboliten kan förvärra den kärnproteinrelaterade patologin i sjukdomen.
Slutligen, för att bevisa att imidazolpropionat ensamt var boven i dramatm administrerade forskarna den renade kemikalien direkt till mössen, antingen genom injektioner i blodomloppet eller direkt i hjärnan. I båda fallen var administreringen av imidazolpropionat ensamt tillräckligt för att orsaka selektiv förlust av dopaminneuroner och motoriska underskott, och denna skada förhindrades av mTORC1-hämmaren rapamycin.
Även om dessa fynd ger en övertygande koppling, har studien vissa begränsningar.
Experimenten utfördes på möss, och mekanismerna kanske inte är identiska hos människor. Framtida forskning behövs för att förstå varför dopaminproducerande neuroner verkar vara särskilt sårbara för imidazolpropionat. Forskarna noterar också att långtidsstudier i mänskliga populationer är nödvändiga för att avgöra om förhöjda nivåer av imidazolpropionat är en riskfaktor som förutsäger den framtida utvecklingen av Parkinsons sjukdom eller helt enkelt en konsekvens av den.
Dessa resultat öppnar upp för nya behandlingsstrategier. Till exempel kan utvecklingen av ett läkemedel som kan hämma enzymet urokanatreduktas i tarmen minska produktionen av imidazolpropionat och erbjuda sätt att bromsa eller förhindra sjukdomsprogressionen.
"Vår studie ger en mekanistisk förståelse för hur orala mikrober i tarmenkan påverka hjärnan och bidra till utvecklingen av Parkinsons sjukdom", säger professor Ara Koh.
"Den belyser potentialen i att rikta in sig på tarmfloran som en terapeutisk strategi, vilket erbjuder en ny riktning för behandling av Parkinsons sjukdom."
Kommentarer
Skicka en kommentar