Litium förebygger Alzheimers?

Kan en återställning av litiumnivåer hjälpa till att förebygga Alzheimers sjukdom? 

Vilken är den tidigaste gnistan som tänder Alzheimers sjukdoms minnesnedbrytning? Varför utvecklar vissa personer med Alzheimers-liknande förändringar i hjärnan aldrig demens? Dessa frågor har plågat neuroforskare i årtionden. Nu kan ett team av forskare vid Harvard Medical School ha hittat ett svar: litiumbrist i hjärnan. Arbetet, publicerat i Nature, visar för första gången att litium förekommer naturligt i hjärnan, skyddar den från neurodegeneration och upprätthåller den normala funktionen hos alla större hjärncellstyper. 

Resultaten - som tagit 10 år att utveckla - är baserade på en serie experiment på möss och analyser av mänsklig hjärnvävnad och blodprover från individer i olika stadier av kognitiv hälsa. Forskarna fann att litiumförlust i den mänskliga hjärnan är en av det tidigaste förändringarna som leder till Alzheimers, medan liknande lititumbrist hos möss accelererade hjärnpatologi och minnesförsämring. Teamet fann att minskade litiumnivåer berodde på bindning av amyloidplack och försämrat upptag i hjärnan. 

I en sista uppsättning experiment fann teamet en ny litiumförening som undviker att fångas upp av amyloidplack och som återställde minnet hos möss. Resultaten förenar årtionden av långa observationer hos patienter och ger en ny teori om sjukdomen och en ny strategi för tidig diagnos, förebyggande och behandling. Alzheimers sjukdom drabbar någonstans mellan 50 och 400 miljoner människor världen över och involverar en rad hjärnavvikelser - såsom klumpar av proteinet amyloid beta, neurofibrillära trassel av proteinet tau och en förlust av ett skyddande protein som heter REST - men dessa förklarade aldrig hela sjukdomshistorien. 

Till exempel visar vissa personer med sådana avvikelser inga tecken på kognitiv nedgång. Och nyligen utvecklade behandlingar som riktar sig mot amyloid beta reverserar vanligtvis inte minnesförlust och minskar blygsamt nedgångstakten. Det är också tydligt att genetiska och miljömässiga faktorer påverkar risken för Alzheimers, men forskare har ännu inte förstått varför vissa personer med samma riskfaktorer utvecklar sjukdomen medan andra inte gör det. Litium, enligt studiens författare, kan vara en kritiskt saknad länk. 

"Tanken att litiumbrist kan vara en orsak till Alzheimers sjukdom är ny och tyder på en annan terapeutisk metod", säger seniorförfattaren Bruce Yankner, professor i genetik och neurologi vid Blavatnikinstitutet vid HMS, som på 1990-talet var den första som visade att amyloid beta är giftigt. Studien väcker förhoppningar om att forskare en dag skulle kunna använda litium för att behandla sjukdomen i sin helhet snarare än att fokusera på en enda aspekt som amyloid beta eller tau, sa han.

En av de viktigaste upptäckterna i studien är att när amyloid beta börjar bilda avlagringar i de tidiga stadierna av demens hos både människor och i musmodeller, binder det till litium, vilket minskar litiums funktion i hjärnan. De lägre litiumnivåerna påvekar alla större hjärncellstyper och ger hos möss upphov till förändringar som återspeglar Alzheimers sjukdom, inklusive minnesförlust. Författarna identifierade en klass av litiumföreningar som kan undvika att bli upptagna av amyloid beta. Behandling av möss med den mest potenta amyloid-undvikande föreningen, kallas litiumorotat, reverserade Alzheimers sjukdomspatologi. förhindrade hjärnskador och återställde minnet.

Även om resultaten behöver bekräftas hos människor genom kliniska prövningar, föreslår de att mätning av litiumnivåer kan hjälpa till att screena för tidig Alzheimers sjukdom. Dessutom pekar resultaten på vikten av att testa amyloid-undvikande litiumföreningar för behandling eller förebyggande arbete. Andra litiumföreningar används redan för att behandla bipolär sjukdom och egentlig depression, men de ges i mycket högre koncentrationer som kan vara giftiga, särskilt för äldre personer.

Yankners team fann att litiumorotat är effektivt vid en tusendel av den dosen - tillräckligt för att efterlikna den naturliga nivån av litium i hjärnan. Mäss som behandlats under nästan hela sitt vuxna liv visade inga tecken på toxicitet. 

"Man måste vara försiktig med att extrapolera från musmodeller, och man vet aldrig  förrän man provar det i en kontrollerad klinisk prövning på människor", sa Yankner.

"Men hittills är är resultaten mycket uppmuntrande." Yankner blev intresserad av litium när han använde det för att studera det neurobeskyddande proteinet REST. För att ta reda på om litium finns i den mänskliga hjärnan och om dess nivåer förändrades i takt med att neurodegeneration utvecklas och fortskrider krävdes dock tillgång till hjärnvävnad, vilket i allmänhet inte är tillgängligt hos levande människor. Så labbet samarbetade med Rush Memory and Aging Project i Chicago, som har en bank av hjärnvävnad efter döden donerad av tusentals studiedeltagare inom hela spektrat av kognitiv hälsa och sjukdom.

Att ha det intervallet var avgörande eftersom att försöka studera hjärnan i de sena stadierna av Alzheimers sjukdom är som att titta på ett slagfält efter ett krig, sa Yankner; det finns mycket skada och det är svårt att säga hur allt började. Men i de tidiga stadierna, "innan hjärnan är svårt skadad, kan man få viktiga ledtrådar", sa han.

Ledd av Liviu Aron, seniorforskare vid Yankner Lab, använde teamet en avancerad typ av masspektroskopi för att mäta spårnivåer av cirka 30 olika metaller i hjärnan och blodet hos kognitivt friska personer, de i ett tidigt stadium av demens som kallas mild kognitiv svikt, och de med avancerad Alzheimers sjukdom.

Litium var den enda metallen som hade markant olika nivåer mellan grupperna och förändrades i de tidigaste stadierna av minnesförlust. Dess nivåer var höga hos de kognitivt friska donatorerna men kraftigt minskade hos de med mild kognitiv svikt eller fullskalig Alzheimers sjukdom. 

Teamet replikerade sina resultat i prover från flera hjärnbanker över hela landet.

Observationen stämde överens med tidigare befolkningsstudier som visade att högre litiumnivåer i miljön, inklusive dricksvatten, följde lägre förekomst av demens.

Men den nya studien gick längre än så genom att observera litium i hjärnan hos personer som inte fått litium som behandling, fastställa ett intervall som utgör normala nivåer och visa att litium spelar en viktig roll i hjärnans fysiologi. 

"Litium visar sig vara som andra näringsämnen vi får från miljön, såsom järn och c-vitamin", sa Yankner. 

"Det är första gången någon har visat att litium existerar på en naturlig nivå som biologiskt meningsfull utan att ges som läkemedel."

Sedan tog Yankner och kollegor saker och ting ett steg längre. De visade på möss att litiumbrist inte bara är kopplad till Alzheimers sjukdom - det hjälper till att driva den. 

Forskarna fann att om man utfordrade friska möss med en litiumbegränsad kost, sänktes deras litiumnivåer i hjärnan till en nivå som liknar den hos patienter med Alzheimers sjukdom.

Detta verkade påskynda åldringsprocessen, vilket gav upphov till inflammation i hjärnan, förlust av synaptiska kopplingar mellan neuroner och kognitiv nedgång.

I Alzheimers musmodeller accelererade utarmat litium dramatiskt bildandet av amyloid-beta-plack och strukturer som liknar neurofibrillära trassel.

Litiumbrist aktiverade också inflammatoriska celler i hjärnan som kallas mikroglia, vilket försämrades deras förmåga att bryta ner amyloid; orsakade förlust av synapser, axoner och neuroskyddande myelin; och accelererade kognitiv nedgång och minnesförlust - alla kännetecken för Alzheimers sjukdom.

Musexperimenten visade vidare att litium förändrade aktiviteten hos gener som är kända för att öka eller minska risken för Alzheimers sjukdom, inklusive den mest kända APOE.

Att fylla på litium genom att ge mössen litiumortat i deras vatten reverserade den sjukdomsrelaterade skadan och återställde minnesfunktionen, även hos äldre möss med avancerad sjukdom.

Det är värt att notera att upprätthållandet av stabila litiumnivåer i tidig ålder förhindrade Alzheimers debut - ett fynd som bekräftade att litium driver sjukdomsprocessen.

"Det som imponerar mest på mig med litium är den utbredda effekten det har på de olika manifestationerna av Alzheimers sjukdom. Jag har verkligen inte sett något liknande under alla mina år av arbete med denna sjukdom", sa Yankner.

Ett fåtal begränsade kliniska prövningar av litium för Alzheimers sjukdom har visat viss effekt, men de litiumföreningar de använde - såsom den kliniska standarden, litiumkarbonat - kan vara giftig för äldre personer vid de höga doser som normalt används i kliniken.

Den nya forskningen förklara varför: Amyloid beta sekvestrerade dessa andra litiumföreningar innan de kunde verka. Yankner och kollegor fann att litiumorotat genom att utveckla en screeningplattform som söker i ett bibliotek efter föreningar efter det som kan kringgå amyloid beta.

Andra forskare kan nu använda plattformen för att söka efter ytterligare amyloid-undvikande litiumföreningar som kan vara ännu mer effektiva. 

"Ett av de mest lockande resultatet för oss var att det fanns djupgående effekter vid denna utsökt låga dos", sa Yankner. 

Om det upprepas i ytterligare studier säger forskarna att litiumscreening genom rutinmässiga blodprover en dag kan erbjuda ett sätt att identifiera individer som riskerar drabbas av Alzheimers sjukdom och som skulle dra nytta av behandling för att förebygga eller fördröja sjukdomsdebut. 

Att studera litiumnivåer hos personer som är resistenta mot Alzheimers sjukdom när de åldras kan hjälpa forskare att fastställa en målnivå som de kan hjälpa patienter att upprätthålla för att fördröja sjukdomsdebut, sa Yankner.

Eftersom litium ännu inte visat sig vara säkert eller effektivt för att skydda mot neurodegeneration hos människor, betonar Yankner att man inte bör ta litiumföreningar ensamma.

Man han uttryckte försiktig optimism om litiumorotat eller liknande förening kommer att gå vidare till kliniska prövningar inom en snar framtid och i slutändan skulle kunna förändra historien om Alzheimers behandling.

"Mitt hopp är att litium kommer att göra något mer grundläggande än anti-amyloid- eller anti-tau-behandlingar, inte bara minska utan även vända kognitiv nedgång och förbättra patienters liv", sa han.

https://neurosciencenews.com/lithium-alzheimers-neurology-29573/