Samband mellan lever och hjärna
Ny studie avslöjar ett spännande samband mellan lever och hjärna
En ny studie publicerad i Journal of Physiology visar att ketonproduktion i levern spelar en avgörande roll för att upprätthålla hjärnhälsan, särskilt under fysisk aktivitet.
Forskare vid University of Missouri fann att när leverceller inte kunde producera ketoner, uppvisade råttor försämrat minne och minskad mitokondrifunktion i hjärnan.
Regelbunden uthållighetsträning kunde dock motverka dessa negativa effekter och återställa kognitiv prestation och mitokondrihälsa. Dessa fynd ger nya insikter i hur levermetabolismen stöder hjärnan.
Forskare har länge vetat att träning förbättrar kognitiv funktion och hjälper till att skydda hjärnan från åldrande och sjukdom. Denna fördel har kopplats till neurogenes, synpatisk plasticitet och förbättringar i mitokondrihälsan.
En föreslagen bidragande faktor till dessa effekter är ketonkroppar - molekyler som produceras av levern under fasta eller fysisk ansträngning, vilka kan fungera som en alternativ energikälla för hjärnan. Den vanligaste av dessa, beta-hydroxibutyrat, har visat sig minska oxidativ stress, förbättra mitokondrieandningen och främja synaptisk plasticitet. Trots detta har den direkta rollen av leverderiverade ketoner i att mediera de kognitiva effekterna av träning inte utforskats helt och hållet.
"Levern producerar ketoner som en alternativ bränslekälla, särskilt under träning.
Eftersom det är känt att både träning och ketoner är bra för hjärnhälsan, ville vi ta reda på om träning hjälper hjärnan genom att öka ketoner. Detta skulle leda till nya sätt att skydda mot hjärnsjukdomar som Alzheimers sjukdom", förklarade professor R. Scott Rector och postdoktoral forskaren Taylor Kelty.
För att åtgärda denna brist använde forskarna en viral teknik för att minska uttrycket av en viktig enzym involverat i ketonproduktion - 3-hydroximetylglutaryl-CoA-syntas 2 (HMGCS2) - i levern hos friska, 6 månader gamla råttor. Detta enzym katalyserar det första steget i ketogenesen. Genom att sänka det kunde forskarna undersöka vad som händer med hjärnan när levern inte längre kan producera ketoner under träning.
Råttorna delades in i flera grupper. Vissa var stillasittande, medan andra utförde antingen ett enda löppass på löpband eller ett 4-veckors uthållighetsprogram.
Teamet mätte blodketonnivåerna, isolerade mitokondrier från frontala cortex, utförde proteinanalyser av hjärnvävnad och testade djurens spatiala minne med hjälp av en Y-labyrint. Ytterligare in vitro-experiment utfördes på neuronala celler föra att bedöma mitokondriell respiration efter genetisk manipulation av ketonmetabolism.
Resultaten visade att både akut och kronisk träning förhöjde ketonnivåerna i blodomloppet en timme respektive 48 timmar efter aktivitet. Hos råttor med leverspecifik nedbrytning av HMGCS2 var dess ökningar dock signifikant avtrubbade.
Detta bekräftade att HMGCS2 är nödvändigt för att producera den ökning av cirkulerande ketoner som vanligtvis följer träning.
När forskarna tittade på hjärnan fann de att avsaknaden av leverketonproduktion ledde till utbredd dysfunktion i frontala cortex, särskilt i mitokondriella processer.
Proteomanalyser avslöjade ökade markörer för mitokondriell dysfunktion, minskad aktivitet i vägar relaterade till oxidativ fosforylering och energiproduktion, och minskat uttryck av proteiner involverade i synaptisk plasticitet. Mitokondrier isolerade från hjärnorna hos dessa råttor uppvisade nedsatt andning, särskilt i de energiproducerande komplexen i elektrontransportkedjan.
Kognitivt uppvisade råttor med HMGCS2-nedbrytning brister i det spatiala minnet. I Y-labyrinttester spenderade de betydligt mindre tid på att utforska den nya armen av labyrinten, ett tecken på nedsatt minnesförmåga. Det är värt att notera att dessa försämringar inträffade även i frånvaro av neurodegenerativ sjukdom, vilket tyder på att minskad leverketonproduktion ensamt kan störa hjärnans funktion.
"Vår studie fann att kroppens naturliga produktion av ketoner är viktig för att hålla hjärnan frisk. Det hjälper till att upprätthålla minne, inlärningsförmåga och hälsan hos hjärnans energifabriker (mitokondrier)", berättade Scott och Kelty.
Men ett av de mest slående fynden kom från de råttorna som tränade. Trots bristen i leverketonproduktion uppvisade de som genomgick fyra veckors uthållighetsträning normal kognitiv prestanda och återställde mitokondriefunktionen i hjärnan. Deras proteomiska signaturer avslöjade också förhöjda markörer för synaptisk plasticitet, inklusive vägar relaterade till långsiktig potentiering och synaptogenes. Med andra ord kompenserade träning för förlusten av leverketoner och upphävde de associerade hjärnförsämringarna.
"Vi fann också att träning fortfarande kan skydda hjärnan, även när leverns förmåga att producera ketoner är undertryckt, vilket kan vara relevant för personer med leversjukdom som orsakar minskad ketonprodutktion", förklarade författarna.
För att testa om liknande effekter uppstod på cellnivå genomförde forskarna experiment på PC12-celler - neuronliknande celler härledda från råttor. Genom att bryta ner ett enzym som krävs för att ketonoxidation i dessa celler observerade de minskningar av mitokondriell respiration, vilket speglar in vivo-fynden. Dessa resultat stöder idén att hjärnan inte bara är beroende av närvaron av ketoner, utan också av neuronernas förmåga att använda dem för energi.
Studien erbjuder flera nya insikter. För det första visar den att leverketonproduktion under träning inte bara är en metabolisk bieffekt - den spelar en nyckelroll för hjärnhälsan.
För det andra visar den att även när ketonproduktionen är nedsatt kan träning fortfarande rädda hjärnfunktionen, möjligen genom alternativa vägar som involverar andra träningsinducerade molekyler. Slutligen etablerar den en direkt mekanistisk koppling mellan levermetabolism och hjärnans mitokondriella prestanda, vilket tyder på att störningar i leverfunktionen kan bidra till kognitiv nedgång.
"Vi trodde ursprungligen att leverns produktion av ketoner var en primär anledning till att träning hjälper hjärnan", konstaterade Scott och Kelty. "Vi förväntade oss att om ketonproduktionen minskade under träning, skulle hjärnhälsa äventyras. Det verkar dock som att träning aktiverar backup-vägar som förbättrar hjärnhälsan även när ketonproduktionen minskar."
Men det finns vissa begränsningar att notera. Studien fokuserade uteslutande på honråttor, och resultaten kanske inte helt generaliseras till hanar eller människor. De kognitiva testerna förlitade sig på Y-labyrinten, som kan vara mindre känslig för förbättringar i kognition än för underskott. Dessutom, även om nedbrytningen av HMGCS2 minskade ketonnivåerna, eliminerade den dem inte helt, vilket lämnade möjligheten öppen för att andra källor till ketoner eller kompensationsmekanismer spelade in. Slutligen är de exakta molekylära signalerna genom vilka träning kringgår behovet av leverketonproduktion fortfarande okända.
Forskarna hoppas att framtida studier kommer att undersöka hur dessa fynd gäller tillstånd som Alzheimers sjukdom, där både leverdysfunktion och mitokondriella försämringar har observerats. De föreslår också att strategier som syftar till att öka leverketonproduktionen - eller förbättra hjärnans förmåga att använda ketoner - skulle kunna erbjuda en ny väg för att förebygga eller behandla neurodegenerativa sjukdomar.
"Våra resultat tyder på att genom att ta hand om levern och förstå ketonmetabolismen kan vara ett nytt sätt att hjälpa till att förebygga eller bromsa hjärnsjukdomar", noterade författarna. "Denna studie belyser hur viktig motion är för hjärnhälsan - särskilt för personer som kan ha lägre ketonproduktion på grund av leversjukdomar som steatotisk leversjukdom."
Kommentarer
Skicka en kommentar