Framtidens Alzheimers behandling

Framtiden för Alzheimers behandling

Läkemedel som tar bort plack i hjärnan är en välkommen nyhet, men att enbart rikta in sig på amyloid kanske inte räcker för att stoppa sjukdomen.

Alzheimers sjukdom har länge varit omöjligt att behandla. Försök att ta itu med den genom att rikta in sig på amyloid-ß-proteinet som ackumuleras i hjärnan hos personer med tillståndet har ofta strandat i kliniska tester. Mellan 2004 och 2021 misslyckades 14 olika föreningar som direkt riktar sig mot amyloid-ß med att klara sig igenom fas III-studier. Detta fick vissa forskare att ifrågasätta teorin bakom utvecklingen av de potentiella läkemedlen: att amyloid-ß är utlösaren för en kedja av biokemiska och cellulära händelser som leder till neurodegeneration och demens.

Under de senaste åren verkar det dock som att dessa ansträngningar har börjat löna sig. Sedan 2021 har tre anti-amyloidläkemedel fått godkännande i USA för behandling av Alzheimers sjukdom. Det första, aducanumab, var kontroversiellt och har dragits tillbaka, men studier som publicerades 2022 och 2023 visade tydligt att två andra lecanemab och donanemab, bromsade kognitiv nedgång. 

Läkemedlen är antikroppar som tar bort plack av amyloid-ß i hjärnan, och för många forskare motbevisar deras framgång argumentet att teorin som hittills väglett nästan all utveckling av Alzheimersläkemedel är felaktig. "På en nivå tror jag att amyloidhypotesen är bevisad", säger John Hardy, neurogenetiker vid University College London som var pionjär inom teorin. "Vi tar bort amyloid och vi bromsar sjukdomsprocessen."

Men oenigheten kvarstår. Läkemedlens effekter är blygsamma, vilket utlöser debatt om huruvida fördelarna är tillräckligt meningsfulla för att motivera den höga kostnaden och risken för biverkningar. förespråkare menar att detta bara är början - möjligheter finns nu öppna för att minska biverkningar, öka effekten och kombinera läkemedlen med andra behandlingar. Men vissa forskare ifrågasätter fortfarande om det någonsin kommer räcka att ta bort amyloid-ß-plack för att stoppa sjukdomen, eller om det kan finnas andra, potentiellt bättre, mål i hjärnan.

"Frågan är, vad betyder dessa resultat egentligen?" säger David Rubinsztein, neurogenetiker vid University of Cambridge, Storbritannien. "Det kan vara den tunna änden av kilen, eller så kand et vara så bra som vi kommer att få. Ärligt talat tror jag inte att vi vet."

Lecanemab godkändes av Food and Drug Administration (FDA) år 2023 och Donanemab år 2024. Båda bromsar kognitiv nedgång med cirka 30%. Huruvida detta är kliniskt meningsfullt har debatterats hett; vissa kliniker menar att individer inte kommer märka någon skillnad, men andra säger att även en måttlig nedgång ger verkliga fördelar för en person med sjukdomen och deras familj. 

"En 30% mindre brant nedgång betyder något", säger Charlotte Teunissen, neuroforskare vid Amsterdam University Medical Center. Även sex månader längre i ett sammanhängande tillstånd säger hon, "är skillnaden mellan att kunna ha meningsfulla samtal med sina barn om deras liv, eller inte".

Läkemedlen har också biverkningar, som ibland är allvarliga. Att minska dessa kommer att vara nyckeln till att förändra risk-nytta-ekvationen till läkemedlens fördel. I den avgörande stunden av lecanemab utvecklade 21,5% av de behandlade personerna hjärnsvullnad eller blödning, gemensamt känt som amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA). Detta är vanligtvis asymptomatiskt, men ungefär en fjärdedel av personer med ARIA upplever förvirring, huvudvärk eller yrsel. Kramper och till och dödsfall är mer sällsynta, men inte ovanliga.

Hjärnblödningar tros orsakas av antikroppar som binder amyloid-ß i blodkärl, och svullnad tros bero på neuroinflammatoriska reaktioner. Tyvärr är en inflammatorisk reaktion - när hjärnans huvudsakliga immunceller, kallade mikroglia, övergår till ett proinflammatoriskt tillstånd - hur många forskare tror att dessa läkemedel fungerar.

Aktiverade mikroglia suger upp plack, så fördelarna och biverkningarna kan vara svåra att separera. För närvarande gäller att ju högre dos, desto större risk för ARIA, vilket innebär en potentiell avvägning mellan effekt och säkerhet.

En leveransmetod som kallas hjärnskyttel skulle kunna förändra denna balans. Denna teknik utnyttjar receptorer för proteinet transferrin på epitelceller i blod-hjärnbarriären som vanligtvis transporterar järn till hjärnan. Om en transferrinmolekyl fästs vid en anti-amyloidantikropp kan dessa receptorer sedan transportera den kombinerade molekylen över barriären och flytta läkemedlet från cirkulationen till hjärnan mer effektivt än vad som annars skulle vara möjligt. 

"En högre koncentration kommer in i hjärnan, så man kan sänka dosen för att få samma effekt", säger Teunissen. Ett läkemedel som använder denna mekanism, trontinemab, är i tidiga studier. "De första resultaten är mycket lovande; de har lägre ARIA-frekvenser och snabb amyloidreduktion", säger hon.

Förutom att förbättra säkerheten är en annan viktig faktor för att maximera potentialen hos anti-amyloidantikroppar att utöka tillgången till samhällets alla grupper. "De personer som behandlas med dessa antikroppar på kliniker är till stor del välutbildade, välbärgade människor som inte representerar samhällets bredd", säger Dennis Selkoe, neurolog vid Brigham and Women's Hospital i Boston, Massachusetts. 

Enklare metoder för att administrera läkemedlen skulle hjälpa. För närvarande måste människor resa till kliniker för intravenösa infusioner en eller två gånger i månaden, men flera företag formulerar versioner som istället kan injiceras under huden - något som en sjuksköterska eller familjemedlem kan hjälpa till med hemma, säger Selkoe. "Det kommer förmodligen hända 2025 eller 2026."

Forskare undersöker också möjligheten att använda dessa läkemedel tidigare i sjukdomsförloppet. Amyloid-ß börjar ackumuleras i hjärnan 20-30 år innan symtom uppstår. Vid denna tidpunkt kan händelser som inträffar senare i patologikedjan redan ha utlösts och kan fortsätta oavsett amyloid-ß-rensning. Data från misslyckade studier och de senaste framgångarna tyder på att anti-amyloidantikroppar har liten klinisk nytta när en person har utvecklats bortom mild demens, oavsett hur väl plack elimineras.

Två pågående studier - Ahead och Trailblazeer-Alz3 - testar om läkemedlen kan förhindra symtomuppkomst hos personer som inte upplever kognitiva effekter men hos vilka amyloid-ß har börjat ackumuleras. "Förebyggande av Alzheimers sjukdom, åtminstone hos vissa personer, är nära nu", säger Selkoe. Det kommer att vara en historisk händelse om vi kan visa att personer som har Alzheimers sjukdom inte utvecklas till betydande glömska."

Om läkemedlen visar sig vara mer effektiva när de administreras innan symtom utvecklas, kan framsteg i att övervaka utvecklingen av patologi med hjälp av biomarkörer i blodet vara en nyckel till att billigt identifiera personer som skulle dra nytta av förebyggande behandling.

Förutom att bättre utnyttja befintliga anti-amyloidläkemedel utvecklar forskare vad som skulle kunna bli nästa fas i denna terapeutiska metod.

Istället för att leverera färdiga antikroppar är en arbetshypotes att uppmana kroppen att producera sina egna med hjälp av ett amyloid-ß-vaccin. Detta skulle vara enkelt att administrera och billigare än antikroppsinfusioner. "För att nå ett stort antal människor som normalt inte når akademiska medicinska centra behöver man något enkelt och säkert", säger Selkoe.

Ett tidigt försök att få detta fungera övergavs 2002 efter att vissa deltagare i studien utvecklat inflammation i hjärnan och membranen som omger den. Men nu, beväpnade med en förståelse för varför detta hände (en del av vaccinet provocerade fram ett svar från en typ av vita blodkroppar som kallas T-celler) och hur man undviker det, återvänder forskare nu till konceptet. "Det är inte redo för primetime, men det finns aktiva försök att utforma vaccinationsstudier", säger Selkoe.

Om ett vaccin utvecklades skulle det förmodligen användas för att förebygga familjär Alzheimers hos personer som bär på mutationer som orsakar tidig sjukdom. Personer med mutationer som APOE4, som ökar risken för den vanligare sporadiska formen av sjukdomen, kan också vara kandidater.

Ett annat fokus är att rikta in sig på sjukdomsprocessen ännu tidigare och förhindra uppbyggnaden av amyloid-ß-plack för första början. Amyloid-ß är ett fragment av ett större protein som kallas amyloidprekursorprotein (APP) som korsar cellmembran. Två enzymer - först ß-sekretas, sedan y-sekretas - skär APP på två ställen, vilket skapar amyloid-ß. Små molekyler som riktar sig mot dessa enzymer kan stoppa plackbildning.

Forskare har försökt hämma y-sekretas, men att helt blockera enzymet visade sig vara en dålig idé eftersom det har andra biologiska funktioner. "Det fanns många biverkningar", säger Bart de Strooper, neuroforskare vid UK Dementia Research Institute i London. "Hela fältet fick panik och bestämde sig för att inte gå vidare med det."

Nu, istället för att helt blockera y-sekretas, ligger fokus istället på att påverka hur och vid vilken tidpunkt enzymet skär APP. "Y-sekretasmodulatorer är framtiden för amyloidbehandling", säger de Strooper.

Mutationer i tre gener kan orsaka familjär Alzheimers sjukdom är kända för att påverka APP-bearbetningen och resultera i produktion av flera eller längre strängar av amyloid-ß. Dessa längre proteiner är mer benägna att klumpa ihop sig i plack än kortare former, vilket får vissa forskare att tro att det skulle kunna vara fördelaktigt att tippa balansen till förmån för kortare längder av amyloid-ß. "De långa formerna katalyserar aggregering, så vi måste ändra förhållandet mellan långa och korta", säger de Strooper.

Biomarköranalyser har också visat att platsen och mängden av tau-patologi korrelerar närmare med typen och svårighetsgraden av en persons symtom än symtomen på amyloid-ß-plack. Tau ses därför vanligtvis som det viktigaste nästa behandlingsmålet.

Olika potentiella anti tau-behandlingar är i tidiga studier, inklusive antikroppar, ett vaccin, små molekyler och DNA-baserade tekniker.

Studier av terapeutiska regimer som kombinerar dessa metoder med amyloid-riktade behandlingar är redan igång. Alzheimers tau-plattformsstudie (ATP) kommer till exempel att testa flera tau-riktade behandlingar både ensamma och i kombination med ett anti-amyloidläkemedel. På liknande sätt kombinerar Roche sin under utveckling y-sekretasmodulator med lecanemab.

Alla dessa idéer överensstämmer i stort med amyloidhypotesen för Alzheimers, som säger att amyloid-ß-ackumulering är det första steget i sjukdomen och den initiala utlösaren för celldöd. Men en annan teori som börjar få acceptans antyder att det skulle kunna finnas ett ännu tidigare mål för intervention: dysfunktion hos lysosomer, cellernas avfallshanteringsapparat. "Det är en viktig alternativ hypotes som måste vara en del av det pussel vi försöker lösa", säger Rubinsztein.

Flera laboratorier har funnit att lysosomer vid Alzheimers sjukdom blir förstorade och dysfunktionella redan innan plack uppstår. Det gör även endosomer, en anna dela v cellernas avfallshanteringsapparat. Tanken är att detta misslyckade bortskaffande orsakar ett avfall - inklusive amyloid-ß - ansamlas inuti cellerna, vilket i slutändan dödar dem och spiller färdiga plack i hjärnan. "Kanske är det som händer i försöken att man tar bort ett irriterande ämne, vilket har en liten effekt", säger Rubinsztein. "Men den primära orsaken till celldöd är lysosomal dysfunktion, inte amyloid-ß."

En grupp ledd av Ralph Nixon, en neurobiolog vid New York University som var pionjär inom denna teori, har funnit bevis på utbuktande neuroner med svullna lysosomer som sprider avfall i hjärnan hos både möss och hjärnvävnad från personer med Alzheimers sjukdom. Kärnan i denna dysfunktion verkar vara försämrad reglering av lysosomers PH, vilket gör dem otillräckligt sura för att bryta ner molekyler.

Nixon och hans kollegor har visat i musmodeller att läkemedel som återförsurar lysosomer resulterar i färre amyloid-ß-plack och mindre celldöd. Sådan läkemedel finns redan för användning vid andra sjukdomar, Nu utvecklar Nixons gruppp versioner som lättare kan passera in i hjärnan och har färre biverkningar, vilket innebär att de kan vara lämpliga för användning hos personer med Alzheimers.

Nixons resultat utmanar idén att amyloid-ß-plack borde vara huvudmålet för Alzheimersbehandlingar. En viktig insikt som ligger till grund för detta är att samma mutationer som påverkar amyloid-ß-produktionen och påverkar lysosomer. "De flesta gener gör många saker", säger Rubinsztein.

nixon och hans kollegor har föreslagit att det fragment av APP som kvar i cellmembranet efter att ß-sekretas klyver APP, känt som APP-ßCTF, stör pumparna som reglerar lysosomalt pH. Mutationer i APP-genen som är ansvarig för vissa former av familjär Alzheimers sjukdom orsakar att för mycket APP-ßCTF produceras. En annan mutation, i PSEN1-genen som orsakar vissa typer av familjär Alzheimers sjukdom. stör också dessa pumpar.

Standardmodellen för Alzheimers sjukdom antar att amyloid-ß-plack bildar och dödar neuroner utifrån, men Nixons och hans kollegors arbete är en del av en växande mängd bevis om tyder på motsatsen. "Fler människor börjar hålla med om att sjukdomen börjar inuti cellen, snarare än utanför", säger Nixon.

Även anhängare av amyloidhypotesen tror att Nixon har rätt i sak. ""Han har sagt att det är något fel i endosom-lysosom-vägen under lång tid", säger Hardy. "Med mycket övertygande bevis." Även om Hardy fortfarande tror att familjär Alzheimers sjukdom orsakas av överproduktion av av amyloid-ß, håller han med om att sporadisk Alzheimers främst är ett problem med eliminering. Men medan Nixons arbete involverar lysosomer, skyler Hardy på mikroglia, främst eftersom genassociationsstudier starkt involverar mikorglia i sporadisk Alzheimers sjukdom. Nixon hävdar dock att dessa celler kommer in i bilden senare i sjukdomsförloppet. "Mikroglia eliminerar extracellulär amyloid, men vi skulle säga att detta huvudsakligen sker efter att den har frigjorts från döende celler", säger han.

Konsekvenserna för framtida behandlingar är betydande. Om Nixon har rätt, precis om att dammsuga upp trädamm från golvet inte kommer att lösa problemet med termiter i din vägg, kommer rensa amyloid-ß-plack aldrig stoppa sjukdomen, eftersom det inte tar itu med det underliggande problemet. Det kan få dig att må bra på kort sikt, säger han, precis som att ta bort damm kan hjälpa en person att andas lättare - men inte mer än så. Andra ser logiken i detta tänkande. "Om det är klareringsmekanismerna som i första hand går fel, då måste vi rädda dem", säger Rubinsztein.

Dagens plackborttagande anti-amyloidläkemedel är ett värdefullt och betydande steg framåt. Men i takt med att förståelsen för sjukdomen växer, ökar även känslan av att det kan krävas behandlingar som gör mer än vad dessa antikroppar kan för att stoppa Alzheimers sjukdom.

https://www.nature.com/articles/d41586-025-01102-2