KIBRA - Minnesklistret
Forskare har upptäckt ett "lim" som håller ihop minnet i ett fascinerande neurovetenskapligt genombrott
Ett team av forskare har gjort en betydande upptäckt om hur hjärnan behåller långtidsminnen. De identifierade molekylen KIBRA, som fungerade som ett "lim" för att förankra PKM𝝵, en enzym som är avgörande för att stärka synaptiska förbindelser mellan neuroner. Denna interaktion säkerställer att minnen inte går förlorade när hjärnproteiner bryts ned och regenereras, vilket ger en djupare förståelse för minnesstabilitet.
Resultaten har publicerats i Science Advances.
Forskarna drevs av en långvarig fråga inom neurovetenskap: hur kan minnen hålla i år eller till och med årtionden när molekylerna i våra hjärnor ständigt ersätts? Neuroner lagrar information i synapsernas styrka, men proteinerna och molekylerna i dessa synapser är instabila och bryts ned efter bara några dagar. Detta skapar ett pussel - om minnets byggstenar är så kortlivade, vad gör att vi kan behålla långsiktiga minnen?
Tanken att vissa molekylära interaktioner kan ge stabilitet till minneslagring har funnits sedan 1984, när Francis Crick föreslog att kontinuerliga interaktioner mellan proteiner skulle kunna bibehålla synaptisk styrka över tid. Denna nya studie försökte utforska denna hypotes ytterligare, med fokus på rollen av PKM𝝵 och hur dess interaktion med en annan molekyl, KIBRA, kan bidra till stabiliteten hos långtidsminnet.
"Jag har varit intresserad av minne sedan jag var liten. Jag hade också känslan av att det alltid fanns djupare, enklare nivåer av förståelse för alla mystiska processer, och jag drevs av nyfikenhet att hitta det djupaste för minnet, säger Todd C. Sacktor, en framstående professor vid SUNY Downstate Health Sciences Universitet.
Sacktor förklarade att han på college blev intresserad av att förstå hur minnet lagras på molekylär nivå, med fokus på den ihållande förstärkningen av synapser under inlärning.
Under sin neurologivistelse i Columbia arbetade han i James Schwartz labb, vilket ledde honom till att upptäcka PKM𝝵, en enzym som stärker synaptiska kopplingar.
"Resten försökte helt enkelt tar reda på vad PKM𝝵 gjorde och hur det fungerade," fortsatte Sacktor. "I slutändan, för att minnet skulle kunna vara i flera år, det vill säga bortom livslängden för enskilda molekyler, insåg vi att PKM𝝵 var tvungen att ha en partner, vilket är upptäckten som presenteras i detta dokument."
André Fenton, professor i neuralvetenskap vid New Yorks University och en annan av studiens främsta forskare, tillade att han drogs till denna forskning eftersom han är intresserad av att avslöja de grundläggande processerna som ligger bakom vår subjektiva upplevelse.
"Erfarenhet kräver komplex hjärnaktivitet för att bearbeta information, har jag länge trott att vårt minnesbegrepp är avgörande för denna bearbetning, inte bara för att lagra det som redan har hänt utan också för att skapa förväntningar och övertygelser som påverkar, om. inte dikterar, efterföljande erfarenheter." sa Fenton.
"Även om det alltid har varit ett fascinerande problem att ta reda på hur minnet kan bestå i åratal när de ingående proteinkomponenterna bara vara dagar- veckor, pekade en studie som utmanade några av våra tidigare upptäckter och förståelse på en lösning."
För att utforska sambandet mellan KIBRA och PKM𝝵 använde forskarna manliga laboratoriemöss. Forskarna genomförde en serie experiment som involverade skivor av hippocampus, en region av hjärnan som är kritisk för minnet, och olika tekniker som proteinanalyser och konfokalmikroskopi för att visualisera molekylära interaktioner mellan KIBRA och PKM𝝵.
De använde också genetiskt modifierade möss som saknade PKM𝝵 för att se hur minnesupprätthpllandet skilde sig åt när detta enzym saknades. Dessutom användes beteendetester, såsom rumsliga minnesuppgifter, för att bedöma effekten av att störa KIBRA-PKM𝝵-interaktionen på minnesretention.
Ett nyckelexperiment involverade att använda ett läkemedel som heter 𝝵-stat, som blockerar interaktionen mellan KIBRA-PKM𝝵 för att se om detta skulle störa stabiliteten i synaptisk potentiering och långtidsminne. Ett annat experiment introducerade en peptid som heter K-ZAP, som efterliknar KIBRAs bindningsställe och stör dess förmåga att förankra PKM𝝵, vilket ytterligare testar vikten av denna interaktion.
Studien fann bevis för att KIBRA spelar en viktig roll för att stabilisera PKM𝝵 vid synapser, vilket effektivt skapar en "beständig synaptisk tagg" som hjälper till att upprätthålla långtidsminnet. Forskarna fann att när synapser aktiveras under inlärning, binder KIBRA till dessa synapser och hjälper PKM𝝵 att hålla sig fast. Denna koppling säkerställer att synapserna förblir starka, även när andra molekylära komponenter bryts ned och ersätts.
"För första gången har vi en grundläggande biologisk förståelse för hur minnet kan hålla i år, kanske till och med årtionden," sa Sacktor.
Mer specifikt observerade de att när 𝝵-stat användes för att blockera KIBRA-PKM𝝵-interaktionen, vände det potentieringen av synapser som tidigare hade förstärkts under inlärning. Denna effekt var selektiv och påverkade endast de aktiverade synapserna som var involverade i minnesbildning, samtidigt som oaktiverade synapser lämnades opåverkade. Detta indikerar att KIBRA-PKM𝝵-interaktionen är avgörande för att bibehålla styrkan hos minnesrelaterade synapser.
I beteendetester ledde störningar av KIBRA-PKM𝝵-interaktionen hos möss också till förlust av långtidsminne. Möss som fick 𝝵-stat-injektioner efter att ha lärt sig en rumslig minnesuppgift kunde inte komma ihåg platsen för en chockzon i efterföljande tester.
Intressant nog sågs inte den effekt hos genetiskt modifierade möss som saknade PKM𝝵, vilket ytterligare bekräftar att KIBRAs interaktion med PKM𝝵 är avgörande för minnesupprätthållande.
Forskarna fann också att denna molekylära interaktion inte vara är viktig för korttidsminnet, utan kan bibehålla minnet i veckor. Även när PKM𝝵 bröts ned över tid, stannade KIBRA-PKM𝝵-komplexen kvar vid synapserna, vilket tyder på att nya PKM𝝵-molekyler fortsätter att syntetiseras och införlivas i samma synaptiska platser, vilket gör att minnen kan bestå långt efter den första inlärningen.
"Det ihållande KIBRA-PKM𝝵-interaktionen förklarar hur minnet kan hålla livet ut, något som människor försökt förstå under mycket lång tid, åtminstone sedan Platon skrev om det," sa Fenton.
"Men det finns mer om vi kopplar ihop några punkter. En mänsklig hjärna består av cirka 100 miljarder neuroner, som var och en tar emot ingångsanslutningar vid synapser från cirka tio tusen andra neuroner. När vi har någon erfarenhet anänder vi de neurala kretsarna i vår hjärna för att bearbeta information som definieras av flödet av elektrokemisk aktivitet genom undernätverk av dessa anslutningar mellan miljontals neuroner. Minnet kan vara resultatet av erfarenhet av att ändra dessa anslutningar, vanligtvis en mycket liten (1%) delmängd. Hur förändrar en upplevelse idag anslutningar av årsgamla upplevelser minnet?
"Vårt arbete fastställde att minnet är resultatet av en aktiv, pågående biokemisk process där där kinasverkan av ett ihållande aktivt katalysatorprotein, PKM𝝵 är inriktat på de upplevelseaktiverade kopplingarna inom neuronerna som utgör upplevelsens informationsbearbetningskopplingar, förmedlande neurala kretsar", förklarade Fenton.
"PKM𝝵 genereras i en aktiverad neuron och eftersom KIBRA, en målmolekyl ackumuleras vid de aktiverade anslutningarna, riktar den kinasverkan av PKM𝝵 till de specifika platserna."
"KIBRA-PKM𝝵-interaktionen kvarstår eftersom KIBRA-PKM𝝵-komplexet är mer stabilt än de enskilda proteinkomponenterna och liksom paradoxen med Theseus skepp som består trots att alla plankor byts ut, kvarstår KIBRA-PKM𝝵-komplexet även om de enskilda proteinkomponenterna byts ut hela tiden."
"Slutsatsen är att erfarenhet aktiverar neurala kretsar som bearbetar information och att bearbetning skapar minne, vilket beror på en elegant kontinuerlig aktiv biofysisk process, som på en gång lagra information och med den informationsbehandlingen inom vilken en framtida upplevelse kommer att inträffa," säger Fenton.
"Minnet handlar om framtiden."
Även om studien ger starka bevis för att KIBRa är avgörande för att upprätthålla långtidsminnet genom att stabilisera PKM𝝵 vid synapser, kvarstår vissa begränsningar.
Forskarna erkänner att inte alla former av minne kan förlita sig på denna molekylära interaktion. Till exempel fann studien att vissa typer av minne, såsom kontextuellt skräckminne, upprätthålls genom PKM𝝵-oberoende mekanismer. Att förstå hur dessa olika system fungerar kommer att kräva ytterligare utredning.
"Det finns några minnen som inte kan lagras av PKM𝝵", noterade Sacktor.
"Spelar KIBRA en roll i dessa genom att interagera i dessa genom att interagera med olika, men relaterade synapsförstärkande molekyler, eller finns det helt andra mekanismer?"
En annan begränsning är att medan KIBRA hjälper till att förklara hur minnen kan pågå i åratal trots molekylär omsättning, förklarade studien inte helt hur processen för minnesbildning börjar - närmare bestämt hur KIBRA initialt rekryteras till synapserna som är involverade i minnesbildning. Detta kommer att bli ett viktigt område för framtida forskning.
Forskarna planerar också att utforska de potentiella tillämpningarna av deras resultat för behandling av minnesrelaterade störningar. Eftersom KIBRA-PKM𝝵-interaktionen är så kritisk för minnesstabilitet, kan läkemedel som riktar sig mot denna process potentiellt användas för att förbättra minnet vid tillstånd som Alzheimers. sjukdom eller för att försvaga skadliga minnen under tillstånd som posttraumatisk stressyndrom.
"Vi vill förklara hur processen med minnesbeständigheterna initieras" sa Fenton. "Med andra ord, hur ser KIBRA ut och ackumuleras; hur de minnesförändrade förbindelserna ordnade inom en neuron och mellan neuroner; hur specifikt förändrar den KIBRA-PKM𝝵-kopplingen förändringen i anslutningar av informationsbehandlingen; och hur kan denna grundläggande neurobiologi användas för att förbättra resultat vid sjukdomar som Alzheimers sjukdom och psykisk sjukdom?"
"I alla grundläggande upptäckter inom biologi kommer det att finnas "lågt hängande frukt" i medicin - sjukdomar som kan behandlas," sa Sacktor. "Vilka sjukdomar kan ofta inte förutsägas i förväg. Jag är nyfiken på vilka psykiatriska eller neurologiska sjukdomar det kommer att vara för upptäckten av KIBRA-PKM𝝵:s roll i minnet."
"Att göra det här arbetet är mödosamt, långsamt och försiktigt, och ibland frustrerande men det har alltid varit glädjefullt!" tillade Fenton.
Kommentarer
Skicka en kommentar