Nytt läkemedel hämmar Tau-protein i Alzheimers

Ny läkemedelskandidat arbetar för att hämma både Tau-protein "hotspots" i Alzheimers sjukdom

Ett internationellt team av forskare har utvecklat ett nytt läkemedel som fungerar både på stora Tau-protein aggregations "hotspots", en nyckelfaktor bakom neurodegeneration inklusive Alzheimers sjukdom. Den nya peptidhämmaren, RI-AG03, har visat sig effektiv för att förhindra Tau-aggregation i både laboratorie- och fruktflugestudier, samtidigt som den inte visar någon toxicitet för celler.

Studien som publicerats i Alzheimer & Dementia: Journal of the Alzheimer's Association, leddes av engelska forskare vid Lancaster University i samarbete med team vid University of Southhampton, Nottingham Trent University, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science och University of Texas Southweastern Medical Center.

RI-AG03 är en retro-inverso, stabil D-aminopeptid som har konstruerats specifikt som hämmar aggregation av Tau genom att rikta in sig op båda aggregations-främjande hotspots av Tau-proteinet, ett viktigt framsteg inom området för Tau inriktade behandlingar.

"Såvitt vi vet är RI-AG03 den enda peptidaggretionshämmaren som hämmar aggretion av Tau genom att rikta in sig på båda aggregtionsfrämjande hotspotsmotiven samtidigt", skrev forskarna. "Som sådan tror vi att vår studie kommer att ha en betydande inverkan på läkemedelsupptäckter och insatser inom detta segment."

Tau-aggregation är en primär bidragsgivare till neurodegeneration, och att ta itu med denna process har blivit ett viktigt mål för läkemedelsutvecklare. Studien presenterar övertygande data som indikerar att RI-AG03 inte bara förhindrar Tau-aggregation in vitro utan den räddar också en biosensor-cellinje som stabilt uttrycker Tau-repeteringsdomäner med P301S-mutationen sammansmält med Cer/Clo. Det räddar också aggregeringsberoende  fenotyper in vivo, undertrycker neurodegeneration och förlänger livslängden. 

Det peptidbaserade tillvägagångssättet för att hämma tau-aggregation har viss fördel som forskarna noterade. 

"Vi vet att toxiciteten hos Tau-proteinet är intimt kopplad till dess förmåga att aggregera, så genom att hämma aggregeringen förväntar vi oss att se önskvärda effekter", säger Anthony Aggidis, PhD, tidigare postdoktor vid Lancaster University och gästforskare vid University of Southampton. "Men nuvarande aggregationshämmare har haft många biverkningar eftersom de kan störa funktionen hos många andra proteiner. RI-AG03 är specifikt konstruerad mot Tau-proteinet, vilket innebär att det är mindre sannolikt att oönskat interagera med andra proteiner."

Efter att ha visat positiva resultat testade forskarna ytterligare effektiviteten i fruktflugemodeller som hade patogen tau. Deras arbete visade att RI-AG03 undertryckte neurodegeneration och förlängde fruktflugornas liv med cirka två veckor - en betydande tidsperiod jämfört med insekters generella livslängd.

För att bättre förstå verkningsmekanismerna för den konstruerade peptiden undersökte forskarna fruktflugornas hjärnor. 

"När vi inte matade flugorna med peptidhämmaren hade de massor av patogena fibriller, som grupperade sig för att bilda en härva. Men när vi matade dem med läkemedlet, minskade de patogena fibrillerna avsevärt i kvantitet", konstaterade Amritpal Mudher, PhD, professor i neurovetenskap vid University of Southampton.

För att ytterligare bekräfta sina upptäckter testade teamet också läkemedlet i en mänsklig cellinje som är konstruerad för att upptäcka patogen bildning av tau-fibriller och visade liknande resultat som de som ses hos fruktflugor.

Förutom utvecklingen av RI-AG03 bidrar studien till en bredare förståelse av de mekanismer som ligger bakom tau-aggregation och dess implikationer for neurodegenerativa sjukdomar. Det invecklade förhållandet mellan Tau-aggregation och neuronal toxicitet har gjort det till ett kritiskt mål för terapeutiska interventioner, och RI-AG03 representerar ett strategiskt framsteg i den strävan.

Med denna framgång kommer samarbetspartnerna nu att gå vidare till att testa RI-AG03 i gnagarmodeller innan de går vidare till kliniska studier. 

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/new-drug-candidate-works-to-inhibit-both-tau-protein-hotspots-in-alzheimers-disease/