En gens börda
En gens börda
En variant som heter APOE4 är ökänd för sin koppling till Alzheimers. Kan nya insikter om dess funktion hjälpa till att avvärja sjukdomar?
Carol Turner och hennes bror Ray Smith har på när håll sett hur det är att leva med Alzheimers sjukdom. 2020 dog deras far av det vid 93 års ålder på en demensavdelning, efter månader av att ha sett sin familj genom ett fönster på grund av Covid-19 pandemin.
Inte långt efter visade deras mamma tecknen - hon hade svårt att sova, hon kunde inte riktigt känna igen några ansikten och hennes älskade brownie-recept blev inte riktigt bra.
Hjärnskanningar avslöjade rikligt med beta-amyloid, det klibbiga proteinet som är ett kännetecken för Alzheimers.
Med tanke på denna familjehistoria visste deras mammas geriatriker vid Eastern Virginia Medical School i närliggande Norfolk att syskonen kunde löpa risk för Alzheimers.
Han visade dem till en klinisk prövning med en plats på den medicinska högskolan som söker deltagare för att testa en förebyggande behandling. Där avslöjade DNA-testning flera oroande nyheter. Smith, nu 70, har två exempel av den vanligaste - och kanske den mest vetenskapligt omskrivna - av de genetiska varianter som är starkt kopplade till Alzheimers sent i livet: APOE€. Turner, nu 68, bär ett exemplar.
Varianten har blivit stor sedan upptäckten att den dramatiskt ökar risken för Alzheimers, slog segmentet med häpnad för mer än 30 år sedan. De uppskattade att 164 miljoner människor globalt som bär på två kopior av APOE€, en av tre varianter av APOE-genen, kan ha risk för sent debuterande Alzheimers från 8 till 25 gånger högre risk än för de som bara bär på genens vanligaste version, APOE#. Cirka 1,6 miljarder människor har en enda kopia av varianten - bland dem den författaren till denna artikel. För oss kan risken för sjukdomen också öka, tre gånger eller mer, beroende på ens härkomst.
Upptäckten 1993 av APOE4:s roll i Alzheimers verkade lova viktiga insikter om rötterna till den mystifierande sjukdomen, och kanske ett nytt mål för behandlingen. Men framstegen har gått långsamt. Proteinet som APOE kodar för, apolipoprotein E (APOE4), har många roller i hjärnan, vilket gör det svårt att riva isär vilka som är relevanta för utvecklingen av sjukdomar, och varför vissa APOE-varianter påverkar risken. Men forskare kan äntligen få lite draghjälp. Nya insikter om APOE:s effekter, såväl som en våg av studier på sällsynta skyddsversioner, väcker intresset för potentiella terapier som skulle motverka APOE4:s skador.
En studie som publicerades av spanska forskare i maj i Nature Medicine, som stärkte fallet att APO4 inte bara bör betraktas som en riskfaktor för sjukdomen, utan en direkt orsak. Man fann att av de 2% av människorna med europeisk härkomst med två kopior av APOE4, kommer 75% att visa amyloidansamling i hjärnskanningar(men inte nödvändigtvis demens) vid 65 års ålder.
Variantens roll i sjukdomen har "blivit tydligare och tydligare." säger APOE4-experten Yadong Huang från Gladstone Institutes som skrev en efterföljande kommentar.
Sådana fynd har gett energi till den lilla biten av Alzheimers forskare som har ägnat sina karriärer åt APOE4. "APOE spelar en stor roll inte bara när det gäller risken för Alzheimers, utan sannolikt även sjukdomsutvecklingen", säger neurologen och neuroforskaren David Holtzman från Washington University i St. Louis. "Det är verkligen fantastiskt att folk nu letar efter sätt att rikta det."
Efter att ha fått höra att hon och hennes bror hade "Alzheimersgenen" och redan hade hjärnamyloid, var Turner orolig. "[Läkaren] sa: "Du och din bror kommer troligen att få det på vägen om ni inte gör något åt det." I slutet av 2021 blev Turner den första afroamerikanen som gick med i studien, där personer med betydande nivåer av amyloid men inga Alzheimers symtom får antingen placebo eller varannan vecka eller månatlig infusion av en amyloid-avlägsnande antikropp som kallas lecanemab för att kanske avvärja sjukdomen. Smith gick med i studien strax efter. mer än 2 år in i den 4-åriga behandlingen säger båda att de inte märkt någon nedgång i deras minne.
APOE var ursprungligen känt för sin roll i att reglera kolesterol i blodet, vilket bidrar till hjärt-kärlsjukdomar. (De flesta personer med genvarianten APOE2 har lågt kolesterol och är skyddade från hjärtsjukdomar, medan APOE4-bärare löper störst risk.) Men i början av 1990-talet identifierade forskare vid Duke University en DNA-region kopplad till högre risk för sent debuterande Alzheimers, som börjar efter 65 års ålder och är den vanligaste formen av sjukdomen. Duke-teamet och andra hittade också en annan ledtråd: APOE-proteinet, vars gen låg i den misstänkta regionen, fanns i amyloidplacken som misstänktes orsaka neurologisk skada vid Alzheimers.
Sedan 1993, identifierade Duke-genetikern Margaret Pericak-Vances grupp APOE€-riskvarianten genom att jämföra generna hos personer som utvecklade sent debuterande Alzheimers med generna hos deras opåverkade släktingar - totalt 234 personer från 42 familjer.
Fyndet, publicerat i Science, utsågs som ett stort genombrott inom området. Neurolog Allen Ross, som ledde det övergripande teamet som undersökte APOE vid Duke, förutspådde i The New York Times att "om 10 till 15 år kommer vi ha en säker och effektiv medicin som en 50-åring kan ta varje dag för att förhindra Alzheimers sjukdom."
Större studier avslöjade snart att APOE4-bärare ackumulerade mer amyloid tidigare i livet än icke-bärare, långt innan de utvecklade Alzheimers symtom. Duke-gruppen och andra gjorde den lika övertygande upptäckten att personer med en eller två kopior av en annan variant, APOE2, utvecklade lite amyloid och var skyddande från sjukdomen.
Spännande skillnader baserade på härkomst framkom också: riskerna för afroamerikaner med APOE4 är något lägre för personer med europeiska förfäder, medan risken för ostasiater är mycket högre, upp till 25 gånger för personer med två kopior, jämfört med de med två exemplar APOE3-gener.
Och trots nästan 7000 artiklar publicerade om APOE4 och Alzheimers, är Roses förutsägelse om säker, effektiv behandling riktad mot proteinet ett avlägset hopp. Det beror delvis på att APOE har flera källor i hjärnan och olika roller. Proteinet tillverkas huvudsakligen av astrocyter, celler som hjälper till att ge näring och underhåll av neuroner, samt av mikroglia, hjärnans immunceller. Under stress producerar neuroner det också.
Arbete som började på 1980-talet avslöjade att APOE:s huvudsakliga uppgift i hjärnan är att hjälpa till med att transportera och bearbeta lipider, vilket är avgörande för cellers förmåga att reparera skador, överföra signaler och mer. Proteinet binds till kolesterol och andra lipider för att bilda partiklar som levereras till hjärnceller, som sedan bryter ner dem till former som cellerna kan använda.
Studier visade också att APOE hjälper till att rensa bort amyloid - ett jobb som APOE4, som skiljer sig från APOE2 och APOE3 på bara två aminosyror, utför mindre effektivt.
Hjärnan hos APOE4-bärare utvecklar inte bara mer amyloid än icke-bärare, utan har mindre förmåga att bryta upp plack om de bildas. De är också mer benägna att producerade felveckade tovor av ett protein som kallas tau som tros bidra till sjukdomen.
Men det är inte de enda möjliga vägarna genom vilka APOE4 kan driva Alzheimers: Forskare har också funnit att variantens protein försämrar cellkraftverk som kallas mitokondrier, gör blod-hjärnbarriären mer genomsläpplig för toxiner, hindrar lipidtransport och metabolism och ökar inflammation som skadar nervceller.
Holzman misstänker att av dessa många effekter, "det finns förmodligen bara några få som verkligen har en stor inverkan på sjukdomen." Men utmaningen att identifierade de relevanta och reda ut deras mekanismer avskräckte potentiella läkemedelsutvecklare.
Det hjälpte inte att forskarna var osäkra på vad en behandling skulle göra. Om APOE4 orsakade skada på grund av att det var för klibbigt för att ta bort amyloid, borde en idealisk behandling öka nivåerna i hjärnan. Om det däremot var skadligt i sig, borde en behandling stävja det.
Forskare säger att intresset för APOE4 också släpade efter att Alzheimers segmentet var fixerat på amyloid som sjukdomens främsta orsak. "Vi konkurrerade med amyloidhypotesen", särskilt uppfattningen att direkt borttagning av plack kunde behandla sjukdomen, säger Pericak-Vance, nu vid University of Miami. Miljarder offentliga och privata forskningsdollar gick till att försöka visa att amyloid-strippande antikroppar kunde bromsa Alzheimers.
Det arbetet ledde till 2023-godkännandet i USa av lecanemab, och av ett andra läkemedel, donanemab, i juli, för personer med tidig Alzheimers sjukdom. Men fördelarna med dessa antiamyloid-behandlingar är blygsamma, och de kan orsaka allvarliga biverkningar, inklusive hjärnsvullnad och blödning. APOE4-bärare är särskilt utsatta för dem, möjligen för att de har fler amyloidbelastande hjärnblodkärl som blir svagare när placken tas bort.
Ändå översköljdes APOE4-studier aldrig helt av amyloidforskning. Från och med 2018, till exempel, visade Massachusetts Institute of Technology neuroforskare LI-Huei Tsai och medarbetare hur nedsatt lipidbearbetning i specifika celltyper som hyser APOE4 förändrar dem på sätt som kan orsaka sjukdom. Neuroner blir hyperaktiva, astrocyter och mikroglia blir fyllda med lipider och mindre effektiva, och celler som kallas oligodendrocyter klarar inte av att upprätthålla höljet runt nervfibrer.
Studier av skyddande APOE-varianter har också stärkt segmentet. Under 2019 beskrev Harvard Medical School-forskare under ledning av neuropsykologen Yakeel Quiroz en colombiansk kvinna som, precis som stora delar av sin utökade familj, bar på en sällsynt muterad gen som nästan oundvikligen orsakar Alzheimers vid 40 års ålder. Men till skillnad från många av hennes släktingar utvecklades hon inte kognitiva problem fram till 70-årsåldern, trots att hade rikligt med amyloid.
Den uppenbara förklaringen var en annn ovanlig mutation, den här i båda hennes två exempel av APOE3. Känd som Christchurch för sin upptäckt i en nyzeeländare med en lipidsjukdom 1987, gör mutationenAPOE mindre effektiv när det gäller att bidra till heparansulfatproteoglykaner, molekyler som släcker hjärnceller - en effekt som forskarna trodde kunde förklara de förbryllande låga nivåerna av tau som hittats i kvinnans hjärna.
I juni rapporterade samma team i The New England Journal of Medicine att 27 personer med den colombianska familjens Alzheimers gen och bara en kopia Christchurch-mutationen förblev kognitivt friska 5 år längre än de som saknade mutationen. Arbetet tyder på att framtida läkemedel kan avvärja sjukdomar genom att efterlikna denna genetiska förändring.
Forskare verkar också äntligen ha nått viss konsensus om den långvariga debatten om huruvida en behandling ska öka eller blockera APOE4. Förra året bad National Institute of Health (NIH) direktör Francis Collins en arbetsgrupp av APOE4-forskare att granska den senaste bevisen.
En ledtråd kom från studier av Alzheimers hos afroamerikaner ledda av Jeffrey Vance från University of Miami, som är Pericak-Vances man. Hans team fann att personer som ärvt APOE4 från afrikanska förfäder har skillnader i omgivande DNA som sänker genens uttryck i hjärnceller jämfört med de som fick det från europeiska förfäder.
Det kan förklara varför amerikanska APOE4-bärare inte löper lika stor risk för Alzheimers som vita bärare. En annan studie i år ledd av neurologen Michael Greicius vid Stanford University fann två icke-spankstalande vita individer med en kopia av APOE4 som förblev demens- och amyloidfria vid åldrarna 76 och 90, uppenbarligen på grund av mutationer som inaktiverade varianten - fler bevis för att minska APOE4 kan vara till hjälp.
Efter att ha granskat dessa och andra studier publicerade NIH-arbetsgruppen i januari vad Collins kallar "ett mycket grundligt dokument" i Annals of Neurology. Den drar slutsatsen, säger han, att åtminstone hos människor med afrikanska och europeiska härkomster är APOE4 "uppenbarligen ett toxin."
Denna konsensus och rikedom av nya rön driver arbetet med en rad strategier för att inrikta sig på APOE4 för att behandla eller förebygga Alzheimers. Vissa team hoppas kunna använda en RNA-sträng för att binda och delvis stänga av APOE4. (Vissa APOE kan vara nödvändiga för att upprätthålla hjärnans funktion.) Sådana antisens-oligonukleotidläkemedel, injicerade i ryggmärgsvätska, har godkänts för att behandla två sällsynta neurodegenerativa sjukdomar. Holtzmans team har rapporterat att ett antisens-läkemedel riktat mot APOE kan stävja produktionen av tau-trassel och hjärnskador hos möss med APOE4-varianten. Men det blockerade amyloid endast om det först gavs till möss som nyfödda.
Kemibiologen Anastasia Khvorova tror att det beror på att mössen fortfarande tillverkade för mycket APOE-protein. Hennes team vid University if Massachusetts Chan Medical School rapporterade tidigare i år att hos vuxna möss som är benägna att drabbas av Alzheimers-liknande patologi kan korta dubbla strängar av genetiskt material som kallas små störande RNA, som markerar en gens budbärare-RNA för förstörelse, "tysta APOE i hjärnan på ett mycket potent sätt" utan att sänka de nödvändiga nivåerna utanför hjärnan, säger Khvorova. Tillvägagångssättet dämpade bildningen av amyloidplack.
Båda metoderna för RNA-läkemedel är nu under utveckling av företag.
Sådana läkemedel skulle injiceras i ryggmärgsvätskan minst med några månaders mellanrum. Men vissa forskare undersöker vad som skulle vara en engångsbehandling som redigerar en gen i hjärnceller. Som ett bevis på konceptet, i en Nature Neuroscience-studie förra hösten , visade Huangs labb att nyfödda möss konstruerade för att bära Christchurch-mutationen i en eller båda av deras kopior av APOE4 var delvis eller helt skyddande från att utveckla Alzheimers-liknande patologi som vuxna. En grupp ledda av fysiologen Lance Johnson från University of Kentucky genetiskt modifierade en mus så att ett läkemedel kunde byta APOE4 till APOE2 i specifika hjärnceller. Vid ett möte förra året rapporterade han ombytet i mitten av livet i enbart astrocyter motverkade amyloidackumulering hos djuren.
Ett genmodifierande tillvägagångssätt har nått kliniken. Under 2019 började en grupp ledd av genterapiforskaren Ron Crystal från Weill Cornell Medicine att infundera ett virus som bär APOE2 i den övre ryggraden hos 15 patienter som bär på två kopior av APOE4 och har mild kognitiv svikt eller Alzheimers symtom. Hjärnvätskeprover från de första patienterna antyder att deras hjärnor tillverkade APOE2 och producerade mindre amyloid och tau, enligt mötesrapporter från Crystals team, som planerar att dela fullständiga resultat i höst. Försökets sponsor biotech Lexeo Therapeutics, arbetar också med att introducera en APOE2-gen med Christchurch-mutationen, och på en annan behandling som både skulle lägga till APOE2 och tysta APOE4.
Mer exakta virala vektorer i verken som finns i hjärnan skulle kunna göra det möjligt att injicera en behandling i en persons blod istället för i ryggraden. Ändå kan genetisk modifiering av hjärnan vara kostsamt, extremt steg för APOE4-bärare som Turner och Smith som är kognitivt normala men med en förhöjd risk för Alzheimers.
Holtzman och hans grupp har utvecklat en mindre drastisk intervention: en antikropp som binder och tar bort en särskilt skadlig form av APOE4-proteinet. De har visat att det kan förhindra Alzheimers-liknande patologi hos möss.
Tsais grupp undersöker om en cocktail av redan godkända läkemedel eller kosttillskott kan omintetgöra några av APOE4-skadorna som hennes grupp observerat. Teamet har till exempel rapporterat att näringsämnet kolin kan korrigera lipidbearbetning i odlade mänskliga astrocyter med APOE4.
Det är "ett litet steg mot att uppfylla vår idé om ett prisvärt, säkert sätt att flytta nålen för bärare", säger Tsai.
Alla dessa framsteg väcker förhoppningar för människor som vet att de bär APOE4-varianten och är ivriga att förbättra sina odds. Deras led växer snabbt. Många, inklusive jag, får reda på sin status från DNA-tester direkt till konsument som 23andMe. Flera läkare/ forskare som intervjuades för den här artikeln sa att APOE4-bärare dyker upp på deras mottagningar, oroade över deras risker.
En behandling som någon som jag skulle kunna ta för att avvärja Alzheimers verkar nu vara en möjlighet - även om det kan ta år. Vad gör vi APOE4s under tiden? Som bärare av en kopia av APOE3 och en APOE4 har jag tredubbla risker för en vit person med två APOE3-kopior - en 30% chans, eller mer enligt vissa uppskattningar, att utveckla Alzheimers vid 85-års ålder, vilket är 26 år från nu. JAg ärvde APOE4 från min pappa, som hade demens och knappt mindes mig när han dog.
University of Southern California (USC) Alzheimers forskare Hussein Yassine påpekar att bära APOE4 inte i sig är en defekt. Varianten kan faktiskt vara den ursprungliga formen av genen - den som våra tidiga mänskliga förfäder hade - och kan faktiskt erbjuda fördelar. "Det finns en anledning till att så många människor har det", säger han.
Vissa studier har föreslagit att APOE4 hjälper bärare att bekämpa barndomspatogener.
Annan forskning tyder till och med på att unga vuxna med APOE4 har bättre rumsminne och andras subtila kognitiva fördelar.
Men det finns också bevis för att den stillasittande livsstilen och den stora konsumtionen av raffinerat socker som är vanligt bland moderna människor kan förvärra nackdelarna med genen, säger Yassine. "Det moderna livet fungerar inte för vissa individer med APOE4."
Forskarnas råd till APOE4-bärare: ät rätt, få tillräckligt med sömn, kontrollera kolesterol och blodtryck och stimulera ens sinne. Alla är vanor som verkar minska risken för Alzheimers för alla. Vid USC Center for Personalized Brain Health, som lanserades 2023 uttryckligen för att rekrytera APOE4-bärare för förebyggande och läkemedelsupptäckande studier, planerar Yassine försök som testar några av dessa livsstilsstrategier. Han avslutar också en studie av höga doser av omega-3, en form av fett som vissa bevis tyder på skyddar APOE4-bärare från neuroinflammation.
Ett sätt som Turner har hållit sig aktiv på är att rekrytera svarta amerikaner till det förebyggande försöket, delvis genom besök i lokala kyrkor. Smith håller sig skarp som domare för softballspel, som har "många regler" , säger han. Det finns finner tröst i att om de visar tecken på kognitiv svikt, eventuellt samtidigt som de får placebo, kan de välja lecanemab. "Det är det stora för mig, att du kommer att ha valet att få medicinen", säger Smith.
När det gäller mig anmälde jag mig till samma provperiod men fick reda på att jag inte hade tillräckligt med amyloid för att registrera mig. Så som många andra APOE4s - det finns ett onlineforum (APOE4.info) där de samlas - letar jag nu igenom nätet efter ny forskning om varianten, pysslar med att ta kosttillskott som kolin och omega-3 och funderar på att spåra mina poäng på kognitiva online tester. Jag hoppas att eventuell nedgång, om den inträffar, är tillräckligt långsam för att jag ska kunna hjälpa mina två döttrar, som 23andMe säger att de inte har APOE4, att göra planer för mig.
Och jag försöker komma ihåg vad experter har sagt till mig: att många människor med en APOE4-ger inte kommer utveckla kognitiva problem, och även vissa med två kopior är demensfria i 90-års åldern. "Förstå att [att vara bärare] inte är diagnostiskt", säger Alzheimers forskaren Goldie Smith Byrd från Wake Forest University School of Medicine, som grundade ett forskningscenter för folkhälsovård som stödjer svarta amerikaner med Alzheimers i deras familjer. Hennes ord resonerar hos mig: "Få ordning på ditt liv, försök att vara så frisk du kan. Och försök inte stressa så mycket över det."
Kommentarer
Skicka en kommentar