Ljus- och ljudterapi mot Alzheimers
Ljus- och ljudterapi upprätthåller myelin vid Alzheimers
Tidiga försök på patienter med Alzheimers sjukdom och studier i musmodeller av sjukdomen har föreslagit positiva effekter på patologi och symtom från exponering av ljus och ljud som presenteras vid "gamma"-bandfrekvens på 40 Hz.
En ny studie tar reda på hur 40Hz sensorisk stimulering hjälper till att upprätthålla en viktig process där de signalsändande grenarna av neuroner, kallade axoner, är insvepta i en fet isolering som kallas myelin. Ofta kallad hjärnans "vita materia", myelin skyddar axoner och säkerställer bättre elektrisk signalöverföring i hjärnans kretsar.
"Tidigare publikationer från vårt labb har huvudsakligen fokuserat på neuronalt skydd", säger Li-Huei Tsai, Picower-professor vid Picower Institute for Learning and Memory och Department of Brain and Cognitive Sciences vid MIT och senior författare till den nya studien i Nature Communications, Tsai leder också MIT:s Aging Brain Initiative.
"Men den här studien visar att det inte bara är den grå substansen, utan också den vita substansen som skyddas av den här metoden." I år publicerade Cognito Therapeutics, spin-off-företaget som licensierade MIT:s sensoriska stimuleringsteknologi, fas II- resultat av mänskliga försök i Journal of Alzheimers Disease som indikerar att 40Hz ljus- och ljudstimulering avsevärt bromsade förlusten av myelin hos frivilliga med Alzheimers.
Även i år publicerade Tsais labb en studie som visar att gammasensorisk stimulering hjälpte möss att motstå neurologiska effekter av kemoterapiläkemedel, inklusive genom att bevara myelin. I den nya studien använde medlemar av Tsai's labb under ledning av tidigare postdoc Daniela Rodrigues Amorim en vanlig musmodell för myelinförlust - en diet med den kemiska cuprizonen - för att utforska hur sensorisk stimulering bevarar myelinisering.
Amorim och Tsais team fann att 40Hz och ljus och ljud inte bara bevarade myeliniseringen i hjärnorna hos cuprizonexponerade möss, det verkade också skydda oligodendrocyter (cellerna som myelinerar neurala axoner), upprätthålla neuronernas elektriska prestanda och bevarar en nyckelmarkör av axonens strukturella integritet.
När teamet undersökte den molekylära grunden för dessa fördelar, fann de tydliga tecken på specifika mekanismer inklusive bevarande av neurala kretsanslutningar som kallas synapser; en minskning av en orsak till oligodendrocytdöd som kallas "ferroptos" minskad inflammation; och en ökning av förmågan hos mikroglia hjärnceller att rensa upp myelinskador så att nytt myelin kan återställas.
"Gammastimulering främjar en hälsosam miljö," sa Amorim som nu är Marie Curie-stipendiat vid University of Galway på Irland. "Det finns flera sätt där vi ser olika effekter."
Fynden tyder på att gammasensorisk stimulering kan hjälpa inte bara patienter med Alzheimers sjukdom utan också människor som kämpar med andra sjukdomar som involverar myelinförlust, såsom multipel skleros, skrev författarna i studien.
För att genomföra studien matade Tsai och Amorims team några hanmöss med en diet med cuprizon och gav andra hanmöss en normal diet i sex veckor. Halvvägs in i den perioden, när cuprizon är känt för att börja orsaka sina mest akuta effekter på myelinisering, exponerad de några möss från varje grupp för gammasensorisk stimulering under de återstående veckorna.
på så sätt hade de fyra grupper: helt opåverkade möss, möss osm inte fick cuprizon men som fick gammastimulering, möss som fick cuprizon och konstant (men inte 40Hz) ljus och ljud som kontroll, och möss som fick cuprizon och även gammastimulering.
Efter de sex veckorna som förflutit, mätte forskarna tecken på myelinisering i hela hjärnan hos mössen i varje grupp.möss som inte matades med cuprizon bibehöll hälsosamma nivåer, som förväntat. Möss som matades med cuprizon och inte fick 40Hz gammasensorisk stimulering visade drastiska nivåer av myelin förlust.
Cuprizon-matade möss som fick 40Hz- stimulering bibehöll betydligt mer myelin, vilket konkurrerade med hälsan hos möss som aldrig matades med cuprizon med vissa, men inte alla, åtgärder.
Forskarna tittade också på antalet oligodendrocyter för att se om de överlevde bättre med sensorisk stimulering. Flera åtgärder avslöjade att hos möss som matades med cuprizon reducerade oligodendrocyter i corpus callosum-regionen i hjärnan (en nyckelpunkt för transitering av neurala signaler eftersom det förbinder hjärnans hemisfärer) markant. Men hos möss som fick cuprizon och även behandlades med gammastimulering var antalet celler mycket närmare friska nivåer.
Elektrofysiologiska tester bland neurala axoner i corpus allosum visade att gammasensorisk stimulering var associerad med förbättrad elektrisk prestanda hos cuprizonmatade möss som fick gammastimulering jämfört med cuprizonmatade möss som lämnats obehandlade med 40Hz-stimulering.
Och när forskare tittade i den främre delen av hjärnbarken såg de att MAP2, ett protein som signalerar axonernas strukturella integritet, var mycket bättre bevarat hos möss som fick cuprizon och gammastimulering jämfört med cuprizonmatade möss som inte gjorde det. Ett huvudmål med studien var att identifiera möjliga sätt på vilka 40Hz sensorisk stimulering kan skydda myelin. För att ta reda på det gjorde forskarna en genomgripande bedömning av proteinuttryck i varje musgrupp och identifierade vilka proteiner som uttrycktes differentiellt baserat på cuprizon-diet och exponering för gammafrekvensstimulering. Analysen avslöjade distinkta uppsättningar av effekter mellan cuprizonmöss exponerade för kontrollstimulering och cuprizon-plus-gamma-möss.
En höjdpunkt för en uppsättning effekter var ökningen av MAP2 hos gammabehandlade cuprizon-matade möss. En höjdpunkt i en annan uppsättning var att cuprizonmöss som kontrollstimulering visade betydande underskott i uttryck av proteiner associerade med synapser. De gammabehandlade cuprizon-matade mössen visade ingen signifikant förlust, vilket speglar reesultaten i en 2019 Alzheimers 40Hz-studie som visade synaptiskt bevarande.
Detta resultat är viktigt, skrev forskarna, eftersom neurala kretsaktiviteter, som är beroende av att upprätthålla synapser, är förknippade med att bevara myelin. De bekräftade proteinuttrycksresultaten genom att direkt titta på hjärnvävnad.
En annan ppsättning proteinuttrycksresultat antydde en annan viktig mekanism: forroptos. Detta fenomen, där felaktig metabolism av järn leder till en dödig uppbyggnad av reaktiva syrearter i celler, är ett känt problem för oligodendrocyter i cuprizon-musmodellen.
Bland tecknen var en ökning av cuprizon-matade kontrollstimulerade möss i uttryck av proteinet HMGB1, som är en markör för ferropto-associerade skada som utlöser ett inflammatoriskt svar. Gammastimulering reducerade dock nivåerna av HMGB1.
Genom att titta djupare på det cellulära och molekylära svaret på cuprizon-demyelinisering och effekterna av gammastimulering, utvärderade teamet genuttryck med encellig RNA-sekvensteknologi.
De fann att astrocyter och mikroglia blev mycket inflammatoriska i cuprizonkontrollmöss men gammastimulering lugnade det svaret. Färre celler blev inflammatoriska och direkta observationer av vävnad visade att mikroglia blev mer skicklig på att rensa bort myelinskräp, ett nyckelsteg för att utföra reparationer.
Teamet lärde sig också mer om hur oligodendrocyter i cuprizonmatade möss exponerade för 40Hz sensorisk stimulering lyckades överleva bättre. Uttrycket av skyddande proteiner som HSP70 ökade och likaså uttrycket av GPX4, en mästarregulator av processer som begränsar ferroptos.
Kommentarer
Skicka en kommentar