Syntetisk peptid motverkar Alzheimers symtom
Syntetisk peptid motverkar Alzheimers symtom
Alzheimers sjukdom är progressiv, neurodegenerativ sjukdom som är den främsta orsaken till demens, som involverar kognitiv försämring, minnesförlust och i slutändan oförmågan att utföra dagliga uppgifter.
Det påverkar uppskattningsvis 55 miljoner människor globalt, och bara i Japan lever uppskattningsvis4,4 miljoner människor med kognitiv svikt, ett antal osm förväntas stiga till 6,5 miljoner år 2060 enligt offentliga uppgifter.
Att bota eller fördröja de försvagade symtomen på Alzheimers är utomordentligt svårt på grund av sjukdomens svårbegripliga natur. Den exakta orsaken är okänd och involverar sannolikt flera faktorer från genetik till livsstil, och på grund av tillståndets progressiva karaktär är det ofta för sent att behandla effektivt när symtomen börjar påverka det dagliga livet.
Ett team av forskare från den tidigare enheten för cellulär och molekylär synaptisk funktion vid Okinawa Institute of Science and Technology (OIST), ledd av professor emeritus Tomoyuki Takahashi, har nu gjort framsteg för att hitta en hållbar behandling av dessa symtom, vilket har satt oss på vägen till att rädda hjärnfunktioner innan de skadas irreversibelt av Alzheimers sjukdom. Deras resultat har nyligen publicerats i Brain Research.
"Vi har framgångsrikt vänt symtomen på Alzheimers sjukdom hos möss", förklarar Dr. Chia-Jung Chang, författare till studien och för närvarande medlem av Neural Computation Unit vid OIST. Vi uppnådde detta med en liten syntetisk peptid, PHDP5, som enkelt kan passera blod-hjärnbarriären för att direkt rikta in sig på minnescentrat i hjärnan."
En central faktor i Alzheimers sjukdom är hjärnsynapsernas hälsa. Synapser är förbindelserna mellan neuroner i hjärnan, där information förmedlas från en neuron till nästa genom kemiska signalsubstanser inkapslade vesiklar.
Dessa vesiklar måste ständigt återvinnas för att säkerställa en stadig tillförsel, och ett viktigt steg i vesikelåtervinningsprocessen är membranåtervinningen (endocytos) av proteinet dynamin, som "klipper av" vesikeln från cellmembranet.
Dynamin är tillgängligt i hela neuronerna, antingen fritt eller bundet till mikrotubulierna som utgör cellernas cytoskelett.
Nyckelantagonisten här är proteinet tau, som under normala omständigheter är involverat i att stabilisera mikrotubulierna. Men i det tidiga skedet av Alzheimers börjar tau att skiljas från mikrotubuli. Eftersom tau är fritt tillgänglig, övermonterar tau nya mikrotubuli, vilket effektivt dammsuger dynamin från cellen, vilket gör det otillgängligt för det sista steget endocytos.
När Alzheimers fortskrider samlas den ackumulerade tauen till neurofibrillära tovor, som är kännetecknet för sjukdomen - när dessa tovor dyker upp på hjärnskanningar är det ofta är för sent att behandla sjukdomen.
OIST-forskarna fokuserade specifikt på dynamin-mikrotubuli-interaktionen och de har tidigare bevisat de positiva effekterna av att hämma denna interaktion in vitro med den syntetiska peptiden PHDP5. Dr Zacharia Taoufig, för närvarande vid Synapse Biolgy Unit vid OIST, förklarar:
"Genom att förhindra interaktionen mellan dynamin och mikrotubuli säkerställer PHDP5 att dynamin är tillgängligt för vesikelendocytos under återvinning, vilket kan återställa den förlorade kommunikationen mellan neuroner inuti synapser i ett tidigt skede."
Med hjälp av transgena möss har forskarna nu visat samma återställande effekt in vivo.
"Vi var glada över att se att PHDP5 avsevärt räddade inlärnings- och minnesbrister hos mössen", säger Dr Chang.
"Denna framgång belyser potentialen i att rikta in interaktionen mellan dynamin och mikrotubuli som en terapeutisk strategi för Alzheimers sjukdom."
Eftersom PHDP5 hämmar dynamin-mikrotubuli-interaktioner generellt, modifierade forskarna peptiden till att inkludera en cellpenetrerande peptid, som gör att behandlingen kan administreras genom näshålan där blod-hjärnbarriären inte är fullt utvecklad och som är nära hjärnans minnescentrum, hippocampus.
På detta sätt skulle peptiden levereras till hippocampus i en högre koncentration än genom andra administreringsmetoder, samtidigt som potentiella biverkningar på andra ställen i kroppen minimeras.
Förutsatt att synapserna behandlas med PHDP5 i ett relativt tidigt skede, kan skadorna som orsakas av den skenande dynamin-mikrotubuli-interaktionen vändas till den grad att de behandlade transgena mössen har inlärnings- och minnesförmåga i paritet med friska möss.
Även om peptiden inte kan bota Alzheimers, fördröjer hämningen av dynamin-mikrotubuli-interaktionen kognitiv försämring avsevärt, till den grad att den kanske inte påverkar friska människor inom en normal livslängd.
Uppmuntrade av dessa resultat fortsätter forskargruppen, som nu leds av Dr Taoufig och består av specialister från olika enheter inom OIST, sitt arbete med behandlingen. Dr Taoufig, baserad på Synapse Biology Unit, arbetar för att förbättra själva peptiden och hur den fungerar in vivo.
"Vi vill öka mängden PHDP5 i hjärnan för att uppnå bättre effekter, samtidigt som vi minimerar biverkningar", som han uttrycker det. Samtidigt arbetar Dr Chang, baserad på Neural Computation Unit, för att introducera AI i jakten på ytterligare och mer robust data: "Vi använder de olika expertområdena inom OIST för att förbättra vår forskning."
Samtidigt arbetar teamet med OIST- Innovation-divisionen för att flytta peptiden genom produktionspipelinen.
"Vi vill involvera läkemedelsföretag framöver", förklarar Dr Taoufig. "De har den nödvändiga expertis inom farmakologi och kapaciteten för mänskliga försök för att förvandla vår peptid till en livskraftig behandling."
Medan resan från forskning till läkemedel är ökänt lång och tar i genomsnitt 20 år från papper till recept, är forskarna fortfarande mycket entusiastiska. Som Dr Chang säger, "Vaccinet mot coronavirus visade oss att behandlingar snabbt kan utvecklas, utan att offra vetenskaplig rigoritet eller säkerhet."
"Vi förväntar oss inte att det här kommer gå lika snabbt, men vi vet att regeringar- särskilt i Japan - vill ta itu med Alzheimers sjukdom, som påverkar så många människor.
Och nu har vi lärt oss att det är möjligt att effektivt vända kognitiv försämring om den behandlas i ett tidigt skede."
Professor Takahashi startade projektet och drev till enheten stängdes är numera pensionerad.
"I den här studien, tillsammans med den föregående, har vi klargjort den patologiska betydelsen av dynamin-mikrotubuli (MT) interaktionen vid Alzheimers sjukdom (AD), genom vilken synaptiska funktioner försämras avsevärt."
"Dynamin-MT-hämmaren PHDP5 räddar synaptiska dysfunktioner orsakade av tau-ackumulering i hjärnskivor och kan vända inlärnings- och minnesbrist till normala nivåer i modeller av transgena möss."
"Denna in vivo-effekt är robust eftersom den är reproducerbar i dubbelblinda tester och konsekvent i två typer av modellmöss."
"Helt klart är nästa avgörande steg att lämna in PHDP5 till fas 1-4 testerna av terapeutiska AD-studier, som bäst skulle utföras av läkemedelsföretag."
"Vi hoppas starkt att vår peptid kan gå igenom testerna och nå AD-patienter utan större fördröjning och rädda deras kognitiva symtom, vilket är det primära bekymret för patienter och deras familjer."
Kommentarer
Skicka en kommentar