Alzheimers kan orsakas av en ansamling av fett i hjärnceller
Alzheimers kan orsakas av en ansamling av fett i hjärnceller
Den största genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom verkar leda till att fettdroppar ackumuleras i hjärnans immunceller, vilket belyser en möjlig orsak till att tillståndet som har förbisetts.
Att rikta in sig på dessa droppar kan leda till mer effektiva behandlingar än den nuvarande strategin för läkemedel som riktar sig mot proteiner, säger Michael Haney vid University if Pennsylvania. "Detta öppnar en ny väg för terapeutisk utveckling", säger han.
Den vanligaste förklaringen till Alzheimers sjukdom är att den orsakas av en uppbyggnad av ett protein som kallas beta-amyloid i plack mellan nervceller. En annan misstänkt är en ansamling av tovor gjorda av ett annat protein, kallat tau, lagrat inuti nervceller.
Argumenten om vilket av dessa två proteiner som är huvudboven har pågått i årtionden.
Amyloidhypotesen är för närvarande i täten, eftersom vissa antikroppsbehandlingar som befriar hjärnan från den nyligen har visat blygsam effektivitet för att bromsa minnesförlust hos personer med Alzheimers.
Men den här debatten bortser från det faktum att fettdroppar också kan ses i hjärnan på människor som har dött av sjukdomen, säger Haney. Dessa beskrevs först av Alois Alzheimers, en tysk läkare som gav sitt namn till tillståndet i början av 1900-talet, när han noterade amyloidplack, tau-trasssel och fettdroppar som fanns i hjärnan hos personer som hade Alzheimers. Men i decennier förbises fettet mestadels.
I den senaste studien undersökte Haney den största genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom: en gen som heter APOE. Proteinet som det kodar för hjälper till att transportera fett i och ur celler.
Människor har olika varianter av denna gen, som kallas APOE2, 3 och 4. Av dessa ger APOE2 den minsta risken att utveckla Alzheimers, medan APOE4 ger mest - även om det hittills inte vet klart varför.
För att sprida mer ljus genomförde Haney och hans kollegor en serie experiment medan han arbetade vid Stanford University i Kalifornien. Först använde teamet en relativt ny teknik som kallas encellig RNA-sekvensering för att identifiera vilka proteiner som gjordes i enskilda celler. De tillämpade detta på vävnadsprover från personer som hade dött av Alzheimers sjukdom, som hade antingen två kopior av APOE€-varianten eller två kopior av APOE3.
Detta visade att den viktigaste skillnaden hos personer med APOE€ ärr att immunceller i deras hjärna hade högre nivåer av en viss enzym, vars effekt var att öka fettdroppar i dessa celler.
I ett ytterligare experiment odlade teamet denna typ av hjärnimmuncell - kallad mikroglia - i en skål, med hjälp av celler från levande människor med antingen APOE4- eller APOE3-varianten. Att applicera amyloid på cellerna fick dme att ackumulera fett, speciellt om de hade APOE4-varianten.
Teamet drog slutsatsen att vid Alzheimers utlöser en uppbyggnad av amyloid fettansamling.
Detta leder sedan till uppbyggnaden av tau inuti neuroner, vilket orsakar celldöd, och så ledet till symtom på minnesförlust och förvirring.
Tidigare studier har funnit att andra gener som ökar risken för Alzheimers, men i mindre utsträckning än APOE4, tenderar att vara involverade i fettmabolismen eller immunsystemet, vilket ytterligare stödjer deras hypotes, säger Haney.
Irundika Dias vid Aston University i Birmingham, Storbritannien, som inte var involverad i arbetet, säger att tidigare har föreslagit att fettmabolismen i andra typer av hjärnceller också kan spela en roll. "Det vanliga som binder alla dessa fynd är involvering av lipid [fett] metabolism," säger hon. "Men det här är ett mycket intressant dokument."
Fyndet kommer eftersom separat forskning tyder på att skadliga APOE-genvarianter. ligger bakom mer än tre fjärdedelar Alzheimers fall. Det arbetet, av Dylan Williams vid University College London och hans kollegor, baserades på en befolkningsstudie som heter UK Biobank, som registrerade APOE-varianten som människor hade och spårade deras hälsojournaler.
Jämfört med personer som har två kopior av den minst riskfyllda varianten, APOE2., hade de med antingen en eller två kopior av de andra varianterna nästan fyra gånger större risk att få Alzheimers sjukdom, rapporterade de i en tidning som publicerades på nätet.
Det betyder att cirka 75 procent av människor som får Alzheimers inte skulle göra det om vi på något sätt kunde ingripa i denna molekylära väg, säger Williams. "Med tanke på att vi är i en sällsynt position där skillnader i detta protein verkar vara ansvariga för en stor majoritet av sjukdomsbördan, om vi designar läkemedel där vi på något sätt kan mildra den risken, skulle vi förvänta oss att förhindra de flesta sjukdomar."
Kommentarer
Skicka en kommentar