SORLA skyddar hjärnan från Alzheimers
Forskare upptäcker ett protein som skyddar hjärnan från Alzheimers sjukdom
Ett naturligt protein i hjärnan kan hjälpa till att blockera den toxiska skada som tau orsakar vid Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar.
Alzheimers sjukdom och flera andra neurodegenerativa sjukdomar är kopplade till en skadlig förändring i tau, ett protein som normalt hjälper till att stödja nervcellernas inre struktur. Under friska förhållanden stabiliserar tau mikrotubuli, de filamentliknande strukturer som hjälper till att upprätthålla neuronal form och funktion. Vid sjukdom kan dock tau vridas till toxiska trassel som stör de kretsar i hjärnan som de normalt skulle hjälpa till att bevara.
Forskare vid Sanford Burnham Prebys rapporterade i juli i år att ett annat protein kan hjälpa till att skydda hjärnan från denna skada. Deras resultat ökar möjligheten att framtida behandlingar kan stärka detta naturliga försvar och minska de skadliga effekterna av tau-relaterad sjukdom.
Hur tau-trassel skadar hjärnan
Tau finns normalt i hela hjärnan och nervsystemet, där det hjälper till att upprätthålla strukturen hos neuroner och de nätverk de bildar.
Vid Alzheimers sjukdom och andra tauopatier börjar tau-proteiner ackumuleras inuti nervceller. Dessa onormala klumpar, så kallade tau-trassel. är förknippade med kognitiv nedgång, störd hjärnfunktion och neurondöd.
Den nya forskningen undersökte den skyddande rollen hos protein som kallas sorteringsrelaterad receptor med A-typupprepningar (SORLA).
"Under de senaste 15 eller 20 åren har betydande data kommit från vårt laboratorium och andra grupper som visar att SORLA kan undertrycka ett av kännetecknen för Alzheimers sjukdom - amyloid-beta-generering och ackumulering", säger Timothy Huang, PhD, biträdande professor vid Center for Neurologic Diseases vid Sanford Burnham Prebys.
"Mycket lite var dock känt om huruvida SORLA påverkade tau-trassel som är den andra stora faran vid Alzheimers sjukdom."
SORLA testades i en musmodell
Forskarna korsade möss som producerar förhöjda nivåer av mänsklig SORLA med möss som utvecklar tau-trassel, hjärnatrofi och kognitiva brister. Denna kombinerade modell gjorde det möjligt för teamet att studera om ytterligare SORLA kunde påverka tau-ackumulering och den följande skadan.
Resultaten visade att högre SORLA-nivåer störde flera processer som är involverade i bildning av tau-trassel och neurodegeneration. SORLA minskade den överdrivna tillsatsen att fosfatgrupper till tau, en process som kallas hyperfosforylering. Det begränsade också förmågan hos missbildat tau att fungera som "frön" som rekryterar fler tau-proteiner och bygger större klumpar.
De skyddande effekterna sträckte sig bortom själva tau. Möss med mer SORLA behöll friskare synapser - kommunikationspunkterna mellan neuroner, och visade på bättre bevarande av synaptisk plasticitet - hjärnans förmåga att stärka eller justera dessa kopplingar.
"När man reglerar SORLA kan man undertrycka de negativa effekterna som finns i tauopatier", säger Huijie Huang, PhD, forskare vid Huang-laboratoriet vid Sanford Burham Prebys och huvudförfattare till studien.
"Vi fann att det fanns mindre hjärnatrofi och mindre tau-ackumulering, vilket var mycket spännande att se."
Vad som hände när SORLA togs bort
Vissa människor bär på mutationer som stör Sorl1, genen som ger instruktioner för att tillverka SORLA. För att jämföra effekterna av överskott av SORLA med en fullständig brist på proteinet studerade forskarna även möss som genetiskt modifierats för att sakna Sorl1.
Dessa djur upplevde det motsatta resultatet.
"Det motsatta visade sig vara sant när vi tog bort förmågan att producera SORLA-proteiner", säger Tim Huang, senior och korresponderande författare till manuskriptet.
"Brist på SORLA förvärrade de skadliga effekter som observerats vid tauopatier."
Förändringar mellan neuroner och gliaceller
För att avgöra varför SORLA hade så olika effekter beroende på dess förekomst använde teamet flera avancerade sekvenserings- och kartläggningsmetoder. Dessa metoder mätte nivåer av protein och aktivitet hos generna i enskilda celler samtidigt som de visade var RNA och proteiner fanns i hjärnvävnaden.
Analysen visade att ökad SORLA förhindrade skadliga förändringar i produktionen av proteiner vid synapser. Det undertryckte också flera andra biologiska vägar som är associerade med utveckling av tauopati.
Högre nivåer av SORLA minskade också sjukdomsrelaterade mönster av genaktivitet i gliaceller. Dessa celler utför många viktiga funktioner, inklusive att stödja neuroner, upprätthålla hjärnans miljö och reagera på skador.
"Ett särskilt anmärkningsvärt fynd som vi kan bygga vidare på är är uppregleringen av en medlem av plexin-B-familjen av receptorer i frånvaro av SORLA", sa Huijie Huang.
"Det finns unika läkemedel som kan rikta in sig på denna klass av receptorer som kanske kan tillämpa på tau-relaterade demenssjukdomar", säger Tim Huang. "En potentiell framtida inriktning är att återvända dessa läkemedel för att rikta in sig på överaktiveringen av gliaceller och kanske reversera några av fenotyperna i tauopatier."
En möjlig väg mot nya behandlingar
Forskarna vill nu undersöka närmre hur olika typer av hjärnceller reagerar när nivåerna av SORLA stiger eller sjunker. Deras planerade arbete inkluderar att transplantera mänskliga neuroner eller gliaceller i mushjärnor så att de kan studera olika SORLA-mutationer i en levande sjukhusmiljö.
"Musceller och mänskliga celler är olika", säger Tim Huang. "Eftersom vi tittar på en mänsklig sjukdom är det mer informativt om vi kan observera moduleringen och dysfunktionen hos SORLA i samband med en mänsklig cell inuti en sjuk hjärnmiljö."
Framtida studier kan klargöra hur SORLA skyddar hjärnan från giftiga tau-trassel och om det skyddet kan förbättras rent terapeutiskt. Arbetet kan också hjälpa forskare att identifiera befintliga läkemedel som kan återanvändas för Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar orsakade av tau.
Kommentarer
Skicka en kommentar