Protein sprider tau vid Alzheimers

 

Proteinet som är hjärnans budbärare för att sprida tau vid Alzheimers sjukdom

Ett protein som mest är känt för att hjälpa neuroner att kommunicera kan också hjälpa Alzheimers sjukdomspatologi att röra sig genom hjärnan, enligt ny forskning från University of Utah Health.

Studien, publicerad i Cell, identifierar det neuronala proteinet Arc som en huvudorsak när giftigt tau flyttas från sjuka neuroner till angränsande friska celler. I musmodeller minskade borttagningen av Arc kraftigt överföringen av tau mellan hjärnceller, vilket pekar på en potentiellt ny strategi för att bromsa sjukdomsprogressionen snarare än att reversera skador som redan inträffat.

"Jag är entusiastisk över att vi har identifierat ett nytt sätt att potentiellt stoppa utvecklingen av Alzheimers sjukdom", säger Jason Shepard, PhD, professor i neurobiologi vid University of Utah Health och seniorförfattare till studien. 

En ny väg för spridning av tau

Alzheimers sjukdom kännetecknas av ansamling av onormala proteinavlagringar, inklusive amyloidplack och tau-trassel. medan amyloid historiskt sett har dominerat läkemedelsutvecklingen är tau-patologi nära kopplad till neurodegeneration och kognitiv svikt. Allt eftersom tau sprider sig över sammankopplade hjärnregioner förvärras symtomen, vilket gör mekanismerna för tau-överföring till ett viktigt fokus för terapeutisk forskning. 

Den nya studien fokuserar på Arc, ett protein som är involverat i synaptisk plasticitet, minnesbildning och kommunikation mellan neuroner. Arc kan paketera sig själv i extracellulära vesiklar, små membranbundna partiklar som rör sig mellan celler och bär biologisk last.

Forskarna fann att tau kan använda detta system till sin fördel. I Alzheimers musmodeller hjälpte Arc till att paketera tau i extracellulära vesiklar, vilket gjorde det möjligt för tau att röra sig från en neuron till en annan. När tau-frön väl har tagits upp av den mottagande neuronen kan de förstöra normalt tau och utlösa aggregering.

Genom att jämföra Alzheimers modellmöss med och utan Arc visade teamet att Arc krävdes för effektiv tau-frisättning  i neuronala extracellulära vesiklar och för överföring mellan celler.

Problemet med "limmonstret"

Tau finns normalt i neuroner och hjälper till att stödja mikrotubuli, strukturer som fungerar som interna transportspår. Vid Alzheimers sjukdom och relaterade tauopatier modifieras tau onormalt, veckas fel och bildar aggregat som stör neuronal funktion. 

Mitali Tyagi, PhD, studiens huvudförfattare och nu postdoktoral forskare vid Washington University i St. Louis, jämförde tau-trassel med ett "limmonster".

"De limmar ihop och blockerar transporter inom neuronen", sa Tyagi. "Men de kan brytas ner till mindre limmonster, kallade tau-frön, som sedan kan överföras till en ny neuron. 

Och när detta tau-frö kommer i kontakt med frisk tau kan det bryta ner den. Så patologin börjar om igen i en frisk neuron."

Forskarna fann extracellulära vesiklar som innehöll både Arc och tau i hjärnan hos Alzheimers-modellmöss. Dessa vesiklar kunde så tau-aggregation i cellbaserade analyser. Men när Arc var frånvarande innehöll vesiklarna mycket mindre tau och hade kraftigt minskad aktivitet av sådd. 

"När vi tog bort Arc såg vi att överföringen av tau minskade kraftigt", sa Tyagi. "Det var i princip borta."

En dubbel roll för Arc

Lösningen är inte så enkel som att eliminera Arc helt och hållet. Arc verkar inneha en tveeggad roll i Alzheimers biologi. 

Å ena sidan hjälper Arc neuroner att exportera tau, vilket kan minska toxisk uppbyggnad inuti den ursprungliga sjuka cellen. Å andra sidan tillåter samma exportprocess tau att nå och skada angränsande neuroner. 

"När Arc saknas fastar tau inuti neuroner och ackumuleras till toxiska nivåer. När Arc är närvarande kan tau frigöras i extracellulära vesiklar. Även om detta hjälper till att minska tau-uppbyggnad i den ursprungliga neuronen, kan frigjord tau tas upp av angränsande friska neuroner., vilket främjar spridningen av patologi", sa Tyagi. 

Hos möss som saknade Arc ackumulerades tau inuti neuroner och var associerat med tidiga tecken på toxicitet i cellen. Ändå minskade tau-överföringen mellan celler markant.

Detta tyder på att det kanske inte är den bästa terapeutiska metoden att helt enkelt blockera tau-frisättning, eftersom det skulle kunna förvärra toxiciteten i neuroner som redan är belastade av tau. 

I stället föreslår forskarna att en mer exakt strategi kan vara att fånga upp vesiklar som innehåller tau efter att de lämnat sjuka neuroner men innan de går in i friska. 

Data från mänsklig hjärna stöder mekanismen

Även om mycket av arbetet utfördes på möss och cellmodeller, undersökte teamet även mänsklig vävnad efter döden. De fann att extracellulära vesiklar härledda från mänsklig hjärna innehöll både Arc och fosforylerat tau, en sjukdomsassocierad form av proteinet. 

Studien rapporterade också en positiv korrelation mellan nivåer av Arc och fosforylerade nivåer av tau i extracellulära vesiklar isolerade från mänsklig hjärnvävnad, vilket stöder idén att Arc-medierad vesikelbiologi kan vara relevant för mänsklig sjukdom. 

Författarna varnar dock för att arbetet fortfarande är i ett tidigt skede. De starkaste kausala bevisen kommer från musmodeller, och mer forskning behövs för att avgöra om samma mekanism driver spridning av tau hos personer med Alzheimers sjukdom. 

"Det mesta av det arbete vi gjort är på möss, inte människor", sa Shepard. "Vi har vissa ledtrådar till att det som händer hos möss också kan hända hos människor, men det vet vi inte än. Och vi är långt ifrån att säga att vi utvecklar en behandling för någonting. Men det kan öppna upp nya vägar för att komma till den punkten."

Mot behandlingar som bromsar progressionen

Resultaten kommer i takt med att Alzheimers behandling börjar skifta från att hantera symtom till modifiera sjukdomen. Anti-amyloidbehandlingar har visat att det är möjligt att förändra sjukdomsbiologin, men det finns fortfarande ett stort behov av behandlingar som bromsar tau-driven neurodegeneration och som bevarar kognitionen längre. 

Att rikta in sig på spridning av tau skulle kunna vara ett sätt att göra det. En behandling riktad mot extracellulära vesiklar som innehåller tau förväntas inte återställa neuroner som redan gått förlorade på grund av sjukdom. Men den skulle potentiellt kunna bromsa patologins rörelse genom hjärnan, särskilt i tidiga sjukdomsstadier. 

"Om vi kunde rikta in oss på just dessa vägar skulle det vara en riktigt användbar behandlingsstrategi" sa Shepard. "För någon med tidig Alzheimers eller demens, om vi kunde stoppa spridningen, skulle vi kunna förhindra ytterligare skador och kognitiv nedgång."

Studien positionerar Arc inte bara som en budbärare för normal kommunikation i hjärnan, utan också som en möjlig transportör av patologisk spridning av tau. Nästa utmaning blir att avgöra om den transporten kan styras utan att störa Arcs viktiga arbete med minne och synaptisk funktion. 

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/brain-messenger-protein-may-help-tau-spread-in-alzheimers-disease/