Bildäck främjar demens
En vanlig kemikalie från bildäck kan störa mänskliga hjärnceller och främja demens
En nyligen genomförd studie tyder på att en vanlig kemisk biprodukt som skapas vid nedbrytning av bildäck kan störa den molekylära mekanismen i mänskliga hjärnceller, vilket potentiellt ökar risken för Alzheimers sjukdom. Genom att använda avancerade beräkningsmodeller kartlade forskare hur denna miljöförorening interagerar med specifika gener och proteiner som är associerade med neurodegeneration. Resultaten publicerades i tidskriften Open Medicine.
För att göra bildäck hållbara och förhindra att de spricker, tillsätter tillverkare en kemikalie som heter 6PPD. När mikroskopiska partiklar av däckgummi slits på vägarna och reagerar med ozongas i luften, omvandlas de till en ny kemikalie som heter 6PPD-kinon.
Denna sekundära förorening spolas ut i vattendrag, sätter sig i vägdamm och har ofta upptäckts i mänsklig urin och blodprover.
Tidigare forskning tyder på att 6PPD-kinon är mycket giftigt för vissa vattenlevande organismer såsom lax. Det har också förmågan att passera blod-hjärnbarriären hos möss. Blod-hjärnbarriären är ett mycket selektivt membran som skyddar hjärnan från skadliga ämnen i blodomloppet. Föreningarnas förmåga att kringgå detta skydd ger bevis gör att det direkt kan påverka människors hjärnhälsa.
Den molekylära strukturen hos 6PPD-kinon tyder på att det kan utlösa oxidativ stress, ett tillstånd där instabila syremolekyler skadar cellstrukturer. Det tenderar också att provocera fram neuroinflammation, vilket är ett tillstånd av kronisk svullnad och en överaktivitet av immunförsvaret i hjärnan. Både oxidativ stress och neuroinflammation är definierade egenskaper vid Alzheimers sjukdom, den vanligaste formen av demens i världen.
Eftersom denna kemikalie kan nå hjärnan och orsaka cellskador liknande det som händer vid demens, ville forskarna Chun Zhang från Chonqing Three Gorges Medical College och Jingqi Zhang från Chengdu University of Traditional Chinese Medicine kartlägga de exakta molekylära vägarna som förbinder de två. De utformade en studie för att systematiskt undersöka hur exponering för denna specifika däckförorening kan förändra mänsklig genetik och proteinfunktioner.
Forskarna började med att förutsäga vilka mänskliga proteiner 6PPD-kinon kan interagera med i kroppen. De använde tre distinkta farmakologiska databaser för att samla in en lista över potentiella kemiska mål. Genom denna programvara identifierade de över hundra potentiella interaktionspunkter inom mänsklig biologi.
Därefter samlade de in en massiv katalog över gener associerade med Alzheimers sjukdom från kliniska och genetiska databaser. Genom att jämföra listan över kemiska mål med listan över sjukdomsgener identifierade forskarna 92 överlappande mål.
Denna överlappning pekar på ett delat biologiskt nätverk mellan miljöföroreningen och den neurodegenerativa sjukdomen.
För att begränsa denna lista byggde forskarna ett protein-protein-interaktionsnätverk.
Denna typ av analys kartlägger hur olika proteiner kommunicerar och arbetar tillsammans i en cell. Genom att filtrera bort de mindre aktiva proteinerna isolerade de 23 centrala målgener som fungerade som centrala kommunikationsnav.
Författarna analyserade sedan var dessa 23 målgener var dessa var mest aktiva i människokroppen. De fann en hög koncentration av genuttryck i specifika hjärnregioner, inklusive hjärnbarken och basala ganglierna. Dessa är områden som är starkt involverade i minne och rörelse, och de är notoriskt sårbara för Alzheimers sjukdom.
För att se hur dessa specifika gener beter sig hos riktiga patienter undersökte forskarna två genetiska datamängder som innehöll hjärnvävnadsprover efter döden. Den första datamängden inkluderade 12 patienter med Alzheimers sjukdom, 10 äldre friska kontroller och 8 unga friska kontroller. Den andra datamängden inkluderade 44 patienter med sjukdomen och 46 friska kontroller.
De fann att uttrycksnivåerna av målgenerna var signifikant förändrade i de sjuka hjärnorna. Gener som ansvarar för att hantera inflammation och cellskador var onormalt aktiva eller undertryckta jämfört med de friska hjärnproverna. Detta gav en verklighetsbaserad biologiskt stöd till deras datorgenererade förutsägelser.
Forskarna tränade sedan en artificiell intelligensmodell med hjälp av genetiska data från de 90 individerna i den andra datamängden. De ville bestämma vilka specifika gener som bäst kunde förutsäga om ett hjärnprov tillhörde en Alzheimerspatient eller en frisk individ. Maskininlärningsmodellen identifierade fem specifika gener som de starkaste diagnostiska prediktorerna.
Bland dessa topprediktorer fanns gener kända som NFKB1, som hanterar kroppens inflammatoriska svar, och NFE2L2, som normalt skyddar celler från oxidativ skada.
Modellen lyfte också fram kinasgener, som producerar enzymer som fungerar som kontrollbrytare för cellbeteende. Vid neurodegenerativa tillstånd kan felaktiga kinasbrytare leda till en farlig sammanflätning av proteiner inuti hjärnceller.
För att leta efter orsak-verkan-samband analyserade forskarna genetiska data från 488 285 individer med hjälp av teknik som kallas Mendelsk randomisering. Denna metod använder naturliga genetiska variationer för att se om en specifik biologisk faktor direkt orsakar en sjukdom. Analysen föreslog att genetiska variationer som förändrar aktiviteten hos NFKB-1-genen i hjärnan direkt kan påverka en persons risk att utveckla Alzheimers sjukdom.
Författarna använde också en beräkningsteknik som kallas molekylär dockning för att simulera 6PPD-kinonmolekylen fysiskt passar in i dessa specifika mänskliga proteiner. Proteiner är komplexa, tredimensionella former med specifika fickor, och molekylär dockning testar hur väl en främmande molekylär passar in i dessa fickor.
Datorsimuleringarna visade att däckföroreningen starkt binder till flera av målproteinerna, vilket potentiellt hindrar dem från att utföra sina normala funktioner.
Slutligen körde forskarna en datorsimulering på 163 824 individuella hjärnceller för att se vad som skulle hända om dessa målgener stördes. De fokuserade på mikroglia, som de primära immuncellerna i det centrala nervsystemet. Dessa celler fungerar som hjärnans sopletare, städar upp skadade celler och hanterar lokala immunsvar.
Simuleringen förutspådde att störningar i dessa målgener skulle störa hur mikroglia producerar energi och reagerar på cellskador. Denna förutspådda störning var särskilt uttalad i cellers om simulerade Alzheimers sjukdomsmiljö. Resultaten tyder på att föroreningen skulle kunna förvärra befintliga neurologiska problem genom att lamslå hjärnans naturliga städteam.
Även om denna studie ger en detaljerad teoretisk ram för hur en vanlig miljöförorening kan skada hjärnan, förlitar den sig främst på datorförutsägelser och befintliga datamängder. Forskarna noterar att datorsimuleringar av kemisk bindning inte garanterar att exakt samma biologiska reaktioner kommer att inträffa i en levande mänsklig kropp. Experimentella tester är nödvändiga för att bekräfta de fysiska interaktionerna.
En annan begränsning är beroendet av prover från hjärnvävnad från patienter med Alzheimers sjukdom i sent stadium. Dessa prover representerar slutstadiet av en lång sjukdomsprocess, vilket kan dölja de tidiga molekylära förändringarna som orsakas av initial exponering för föroreningen. Det är svårt att avgöra i ett verkligt scenario exakt när kemikalien börjar förändra substanserna i hjärnan.
Författarna föreslår att framtida forskning bör involvera laboratorieexperiment på levande celler och djurmodeller. Forskare behöver exponera djur för låga doser av 6PPD-kinon under långa perioder för att bekräfta om kemikalien konsekvent passerar blod-hjärnbarriären och utlöser dessa specifika genetiska förändringar. Detta skulle ge konkreta bevis på föroreningens neurotoxiska effekter.
Epidemiologiska studier krävs för att spåra människors exponering för föroreningar från däck under längre tidsperioder. Att spåra populationer som är starkt utsatta för trafikföroreningar skulle kunna bidra till att bekräfta om daglig kontakt med denna kemikalie faktiskt leder till högre frekvens av demens. Sådana studier skulle hjälpa folkhälsomyndigheter att förstå den verkliga omfattningen av risken.
Kommentarer
Skicka en kommentar