Investerar i hopp
Investerar i hopp
En förmögen familj som kämpar mot sin egen sjukdom satte fart på forskningen om ett lite studerat hjärnprotein, progranulin. Kan det sporra till nya behandlingar av demens?
Robin Richards, en riskkapitalist i Silicon Valley, minns 2005 som året då hennes charmiga, utåtriktade mamma, Alice, "bara blev tyst".
Alice Richards var en född kommunikatör, journaliststudent och sjubarnsmamma som, medan hennes mans företag hjälpte till att föra ut elektricitet till landsbygden i södern, lade sin energi på otaliga medborgerliga och filantropiska ändamål. Hon kunde hålla gripande tal, minns hennes familjemedlemmar. Men när Alice gick in i 70-års åldern började hennes ord glida ur henne.
Liksom sin far och syster före henne hade Alice drabbats av Frontotemporal demens (FTD). Denna snabbt fortskridande och dödliga försämring av hjärnans frontala och temporala lober är den näst vanligaste formen av demens efter Alzheimers sjukdom hos personer under 65 år. Cirka 40% av fallen orsakas av kända ärftliga genetiska mutationer, År 2006 fann man att mutationer i GRN, en gen som kodar för ett protein som kallas progranulin, var en viktig orsak till familjär FTD. Det visade sig att Alice och hennes släktingar hade en av dem.
Efter Alices död 2007 bestämde sig hennes barn för att avsätta en del av familjeförmögenheten till att stödja progranulinforskning, som en "gåva till vår familj och världen", säger Richards Donahue. Tillsammans med sin svåger Bob Farese Jr., dåvarande forskare i endokrinologi vid Gladstones Institutes, grundade hon ett ideellt forskningskonsortium, senare namngivet Bluefield Project efter Alices hemstad i Virginia. Organisationen skulle senare investera tiotals miljoner dollar i vetenskap som hjälpte till att etablera progranulin som ett viktigt hjärnprotein för att dämpa inflammation och återvinna avfall i hjärnan - samt en potentiell nyckel till att behandla FTD och andra neurodegenerativa sjukdomar.
"Bluefield har varit omvälvande - sannerligen - för FTD-forskningen under de senaste 10 till 15 åren", säger neurologen och demensforskaren Bradley Boeve från Mayo Clinic, som inte var en del av konsortiet.
Forskarna vid Bluefield, och så småningom läkemedelsföretag, såg något övertygande med FTD-GRN, den form av tillstånd som Alice hade. Vid andra genetiska neurodegenerativa sjukdomar, såsom familjär Alzheimers sjukdom och Huntingtons sjukdom, utlöser mutationer produktionen av toxiska proteiner, vilket genererar komplexa kaskader av patologi.
Men boven i dramat är mutationerna som driver FTD-GRN som blockerar produktionen av progranulin, vilket lämnar bärare med mindre än hälften så mycket av proteinet som icke-bärare. Många demensforskare kom att beskriva FTD-GRN som en "lågt hängande frukt" bland neurodegenerativa sjukdomar och använde ord som "intuitiv" och "hanterbar" för att karakterisera dess biologi. Lösningen verkade uppenbar: En behandling som bara behövde höja nivåerna av progranulin i hjärnan.
Delvis drivna av detta självförtroende har sex kliniska prövningar lanserats för att testa dessa progranulin-boostande behandlingar vid FTD-GRN. Företag hoppas också att de antiinflammatoriska egenskaperna hos ett progranulin-boostande medel kan hjälpa vid Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, amyotrofisk lateralskleros (ALS) och FTD orsakad av andra mutationer eller utan känd orsak.
Allt har dock inte gått enligt plan. I oktober 2025 hindrade inte en banbrytande klinisk fas 3-prövning av ett progranulin-boostande läkemedel hos personer med FTD-GRN deras sjukdom att fortskrida. I februari avbröts en lite prövning av en genterapi som levererar en frisk kopia av GRN till hjärnan, också på grund av bristande effekt.
De flesta forskare knutna till Bluefield tror fortfarande en behandling kan fungera, så långe progranulin kommer in i hjärnceller hos patienter vars sjukdom ännu inte är för avancerad. Ändå har prövningarnas misslyckanden kastat en skugga över vad som fram tills nyligen varit en ovanligt optimistisk del av neurodegenerativ forskning. Och de har väckt en vital fråga för fältet: Kan någon neurodegenerativ sjukdom verkligen kallas en lågt hängande frukt?
"Progranulin är ett bra mål att satsa på, och vi är alla väldigt hoppfulla", säger Farese, nu vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Men det kanske fungerar, eller kanske inte. Historien under de senaste 30 åren eller så är ganska ödmjuka. Neurodegenerativa sjukdomar är svåra."
De första Bluefield- mötena kändes ofta som familjesammankomster. Farese och Richards Donahue, fast beslutna att skapa en förtroendefull, sammansvetsad forskargemenskap, rekryterades kraftigt från Gladstone och University of California San Francisco (UCSF). De var värdar för forskarna i sin hem i Bay Area, med husdjur och barn som sprang fritt medan data presenterades. Richards Donahue säger att hon siktade på att främja "en unik kultur av värme och tacksamhet" som fick forskare att vilja samarbeta snarare än att konkurrera.
Rosa Rademakers, genetiker vid universitetet i Antwerpen som var bland de första forskarna som fick finansiering från Bluefield, minns att hon kände sig inspirerad av den mysiga atmosfären och gemenskapen. "Vi behövde inte få en miljon dollar", säger hon. "Det var okej att kanske ett mindre anslag. Vi ville komma två gånger om året för att vara en del av den här gemenskapen."
Hotet från FTD-GRN för konsortiets finansiärer och deras anhöriga var alltid närvarande vid dessa sammankomster. (Richards Donahue säger att hon och tre syskon har testats för GRN-mutationer som en del av studierna, men de flesta har inte valt att ta reda på om de är bärare.) "Om man arbetar ute i fält med dessa familjer utvecklar man en relation, en känsla av ansvar", säger neurologen Bruce Miller från UCSF, som tillsammans med neuroforskarkollegorna Lennart Mucke från Gladstone och Joachim Herz från University of Texas Southwestern hjälpte Farese att sätta gruppens forskarprioriteringar. "Här var den här vackra familjen som verkligen ville hitta ett botemedel. Och ingen av oss forskare ville göra dem besvikna."
Till skillnad från Alice förlorar inte alla FTD-patienter sitt tal. Oftare uppvisar de tydliga och förbryllande personlighetsförändringar. Vissa "kan helt ha tappat förmågan att bry sig om människor", säger läkaren och neuroforskaren Adam Boxer vid UCSF, som liksom Miller har behandlat generationer av FTD-familjer. Och i ärftliga fall - kopplade till mutationer i en av tre huvudgener, inklusive GRN - tenderar sjukdomen att drabba en familj om och om igen. "Det är en fruktansvärd neurodegenerativ sjukdom, hemsk", säger Boxer. "Mycket värre än Alzheimers."
För det nystartade Bluefield-teamet var det första steget i kampen mot FTD-GRN att få grepp om progranulins funktion. En handfull artiklar antydde att proteinet var aktivt i sårläkning och möjligen främjar tillväxt av tumörer. Dess roll i det centrala nervsystemet, där det uttrycks av neuroner och hjärnans immunceller som kallas mikroglia, hade ännu inte utforskats.
I ett laboratorium vid UCSF, i nära samarbete med neuropatologen Eric Huang, skapade Farese linjer med möss som producerade lite eller inget progranulin. De fann att vid 1 års ålder, vilket motsvarar medelåldern hos möss, utvecklade djuren inflammation i thalamus, hjärnans sensoriska nav. (Ett parallellt mönster observerades senare i hjärnskanningar hos personer med FTD-GRN.)
Allt eftersom de åldrades utvecklade mössen problem med balans och koordination och började tvångsmässigt putsa sig själva, vilket orsakade pälsförlust och hudsår. Vid 19 månader "är de bara väldigt, väldigt eländiga och måste avlivas", säger Huang. Även om djurens symtom inte exakt matchade de som ses hos människor, etablerade experimenten ett samband mellan onormalt beteende och brist på progranulin hos möss.
När Huan injicerade möss som saknade progranulin med ett toxin som används i experiment för att inducera neurodegeneration, uppvisade de mycket allvarligare inflammation i hjärnan och neruonförlust än kontrollmöss. Mikroglia, som normalt hjälper till att upprätthålla neuroner genom att trimma de fina utsprången som förbinder dem med andra celler, började aggressivt överbeskära dessa synapser. "Det var det första beviset för att progranulin spelar en viktig roll i mikroglia", säger Huang, som nu är vid Washington University i St. Louis. Li Gan, neuroforskare vid Gladstone då, fann att det räckte med att ta bort progranulin från mikroglia för att framkalla allvarlig sjukdom hos möss.
Ett annat stort genombrott kom med upptäckten 2012 av ett sällsynt tillstånd hos två syskon vars föräldrar kom från norra Italien - en region som hade identifierats som en hotspot för FTD-GRN. Som unga vuxna hade båda syskonen tidigt utvecklat en dödlig neurodegenerativ sjukdom som kallas neuronal ceroid lipofuscinosis. Lysosomer, organceller som hanterar lipidåtervinning, fungerar inte som de skal i sjukdomen, vilket leder till att lipidavfall samlas i hjärn- och näthinneceller. Det visade sig att båda syskonen ärvt en mutation i båda sina kopior av GRN. Det häpnadsväckande fyndet tydde på att lysosomer och hjärnlipider kan spela en central roll i FTD-GRN.
Forskning på progranulin, delvis finansierad av Bluefield, och delvis oberoende, började ta fart. Forskare identifierade en onormal ansamling av lipidavfall i hjärn- näthinnecellerna hos personer med bara en GRN-mutation. Rademakers och andra dokumenterade hur ett protein som kallas sortilin transporterade progranulin till lysosomer, där det, väl inuti, klyvdes i mindre peptider som kallas granuliner, vilka utförde lipidåtervinningen. Farese, en expert på lipidmetabolism, började arbeta med att förstå det lysosomala avfallet som ackumulerades vid brist på progranulin och fann så småningom att en typ, kallad gangliosider, var framträdande. Cirka 10 år efter Bluefields grundande hade en hypotes framkommit om vad som gick fel i FTD-GRN: Lysosomer som naturligt försvagas av ålder fungerade inte som de skulle och fyllde neuroner med lipidavfall. Mikroglia i brist på progranulin, förvärrade saken genom att attackera synapser och sköt ut inflammatoriska proteiner istället för att komma till de stressade neuronernas undsättning. TDP-43, ett protein som normalt är begränsat till cellkärnan, aggregerades och spreds, vilket orsakade mer skada på nervceller.
Det Bluefield-finansierade arbetet "öppnade dörren för att förstå detta verkligt intressanta protein", säger Miller. "Och det ledde i riktningar som jag aldrig någonsin skulle kunnat föreställa mig."
Med början omkring 2013, medan biologin av FTD-GRN fortfarande höll på att redas ut, satte konsortiet igång med att sätta sjukdomen på läkemedelsföretagens radar.
Under fem år träffade gruppens chef, den erfarna bioteknikforskaren Rodney Pearlman, och Laura Mitic, dess vetenskapliga chef, 40 team - från etablerade jättar till bioteknikstartups så nya att de fortfarande var namnlösa - för att presentera progranulin för dem.
De hävdade att FTD-GRN var ett hanterbart problem, och att det som en strategi för behandling "är mycket vettigt att höja progranulin", säger Mitic, nu gruppens chef. En fördel med progranulin var att proteinet kunde tillverkas av en celltyp och tas upp av en annan, vilket innebar att en terapeutisk metod inte behövde rikta in sig på en enda celltyp. För att ytterligare locka företagen erbjöd Bluefield företagen fri tillgång till sina data. "Det var det bästa beslutet vi fattade", säger Pearlman. "Att ge bort allt."
I början av 2020-talet hade flera företag behandlingar av progranulin på gång. Men de stod inför ett problem: brist på patienter att studera. Många människor är inte medvetna om att de bär på en GRN-mutationer, och när de diagnostiseras med FTD-GRN har de ofta avancerad sjukdom, vilket gör dem dåliga kandidater fö prövningar.
Bluefield hade alltid planerat att lämna när forskningen av progranulin var etablerad.
Grundarnas resurser var inte oändliga, och Richards Donahue trodde starkt på deadlines. Men "vi insåg att för at ti slutändan bli framgångsrika behövde Bluefield också engagera sig i och stödja kliniska prövningar", säger Mitic.
Bluefields styrelse röstade för att avveckla grundforskningen till förmån för finansiering av den typ av kompletterande studier som kan hjälpa prövningar att lyckas. Gruppen inledde studier inom hjärnavbildning och blodmarkörer för att mäta hur snabbt sjukdomen fortskred och när utbildningar skulle kunna fungera som bäst. De stödde också ansträngningar för att hitta familjer som drabbats av GRN-mutationer, inrättade gratis genetiska tester och stödde kampanjer för att öka medvetenhet om genetisk FTD.
Beslutet att byta från grundforskning gjorde Farese orolig. Han ansåg att området fortfarande behövde lära sig mer om hur FTD orsakade mutationer som utlöser sjukdom.
Och han ville utforska sätt att främja neuronal återhämtning och reperation - inte bara återställa saknat progranulin. Tillsammans med sin svåger Roy Richards, en mångårig styrelseledamot i Bluefield, skulle han så småningom bilda en ny ideell organisation för att sträva efter dessa mål.
Skillnaden var vänskaplig, säger alla parter. Men den återspeglade viktiga meningsskiljaktigheter som uppstått på senare tid om progranulin som ett exklusivt sjukdomsmål.
"Det kan krävas 100 mål för att hitta [ett läkemedel] som fungerar", säger Farese, "och just nu arbetar vi bara med ett."
Pearlman ser det annorlunda. "Akademiker gillar att fylla hela pusslet", säger han. "Och när man arbetar inom industrin måste man säga: Tja, jag kan liksom se att det är en bild av en fiskebåt. Jag skall flytta."
Att gå vidare innebar att vissa viktiga frågor - vilken celltyp och sjukdomsstadium man ska rikta in sig på, vilken del av hjärnan som erbjuder den bästa platsen att leverera en gen, och huruvida en ökning av progranulin-nivåerna kan ge oavsiktliga effekter i kroppen - skulle behöva besvaras genom försök.
Tre försök lanserades för att testa genterapier, som använder adenoassocierad virusvektor (AAV) för att leverera en frisk kopia av GRN antingen till det vätskefyllda utrymmet vid basen av hjärnan som kallas cisterna magna eller till thalamus, djupt inne i hjärnans mitt. "Vi valde thalamus eftersom den är kopplad till varje enskild del av hjärnan", säger neurologen Chris Shaw från det brittiska företaget AviadoBio.
"Vår fråga är, kan vi be thalamus [neuroner] att vara fabriken för att tillverka progranulin?
Kommer det att transporteras upp genom axonerna till cortex, utsöndras vid synapser och tas upp av andra celler?
Studien är liten eftersom "ingen skulle genomgå hjärnkirurgi utan goda skäl", som Shaw erkänner, och eftersom alla genterapier medför betydande risker, inklusive toxicitet.
(Vissa behandlingar som levereras till blodomloppet möter farhågor om tumörhöjande effekter, med dessa farhågor tros inte gälla hjärnan.)
Denali Therapeutics, ett företag i San Francisco, testar en intravenös infusion som levererar laboratorieodlat humant progranulin, fäst vid ett antikroppsfragment utformat för att transportera det över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan. Neurologen Richard Tsai, en tidigare UCSF-forskare som nu är vid Denali, noterar att antikroppsfragment riktar sig mot receptorer som finns på både neuroner och mikroglia. Studien, säger Tsai, kommer att "direkt [besvara] frågan: Om du får tillräckligt med progranulin in i celler över hela hjärnan under en jämn tidsperiod, hjälper det?
En tredje strategi är att blockera receptorn sortilin, som tar upp och bryter ner progranulin, så att mer av proteinet blir tillräckligt i vätskan som omger cellerna. En sortilin-inriktad antikropp utvecklad av San Fransico-baserade Alector ökade progranulin i cerbrospinalvätskan hos personer med FTD-GRN. Men som företaget rapporterade i oktober 2025 bromsade detta inte sjukdomsprogressionen.
Ett löfte om prövning
Sex studier har lanserats för att testa potentiella behandlingar för demens orsakad av mutation i GRN-genen, vilket orsakar ett underskott av proteinet progranulin. Vissa behandlingar syftar till att tillföra den saknade genen eller proteinet, medan andra riktar in sig mot cellreceptorn sortilin som hjälper celler att ta upp progranulin. Två har stoppats under det senaste året efter att de inte lyckats bromsa sjukdomsprogressionen.
I försök med möss har Gan och hennes kollegor utarmat naturliga mikroglia med ett kemoterapiläkemedel och sedan injicerat modifierande mikroglia-prekursorceller i hjärnan, där de snabbt koloniserar det. Interventionen "fungerar utmärkt" för att lindra FTD-GRN-patologi säger Gan, och en enda behandling varar under hela musens livslängd.
I norra Italien arbetar stamcellsforskaren Alessandra Biffi med ett företag som heter Orchard Therapeutics med en liknande metod och testar två olika leveranssätt: att injicera cellerna i blodomloppet eller att injicera dem i hjärnan. I januari rapporterade Biffi och hennes kollegor vid Paduas universitet att båda metoderna återställde defekta lysosomer och reverserade patologiskt beteende hos möss som saknade progranulin.
Bluefield-projektet har alltid varit laserfokuserat på att bota FTD-GRN, men dess forskare har länge misstänkt att progranulin skulle kunna behandla andra sjukdomar som kännetecknas av neuroinflammation och dysfunktion av lysosomal - inklusive Alzheimers sjukdom.
År 2014 visade Gan och Farese att minskning av progranulin i mikroglia förvärrade symtom och biomarkörer i en musmodell av Alzheimers sjukdom - och att höjnngen av nivåerna lindrade symtomen. Epidemiologiska data bekräftar dessa resultat. Rademakers och andra fann att personer med genetiska varianter som minskar progranulin löper högre risk för ett brett spektrum av neurodegenerativa sjukdomar. På liknande sätt säger Miller. "Vi ser många människor som får Alzheimers sjukdom utöver frontotemporal demens."
Gan och hennes kollegor testar nu sina progranulin-överuttryckande mikroglia i modeller av andra sjukdomar. Sarah Naguib, en postdoktoral forskare i Gans laboratorium, rapporterade vid Society for Neuroscience-mötet i San diego i November 2025 att i musmodeller av Parkinsons sjukdom lindrar transplantationerna motoriska symtom associerade med alfa-synuklein, signaturproteinet vid Parkinsons sjukdom, och skyddar mot neuronal död. Inom området neurodegeneration är det ideala scenariot att vi kan hitta saker som skulle kunna tillämpas brett på flera sjukdomar", säger Naguib.
Alector, som lade till sitt FTD-GRN-program på is efter att studien misslyckades, fortsätter att testa progranulinbehandling hos personer med Alzheimers sjukdom.
Shaw säger att även om han håller med om att progranulinbehandling så småningom kan ha en rad indikationer, är FTD-GRN fortfarande rätt plats att börja. "Om vi kan gör det säkert och effektivt i detta sammanhang finns det definitivt en möjlighet inom andra sjukdomar. Men vi måste komma dit först."
Medan de fyra återstående kliniska prövningsprogrammen går vidare, fortsätter Bluefield att utveckla studier av biomarkörer och söker lämpliga patienter att kanalisera in i prövningar. Trots de två misslyckandena är Richards Donahue optimistisk om att en progrnaulin-boostande behandling kommer att slå igenom, "Man måste ha många skott på mål", säger hon.
Den ideella organisationen som Farese och Richards grundades i år, kallad Kestrel-Neuroscience, har precis börjat dela ut sina första bidrag till grundforskning om alternativa mål för FTD-GRN.
Borta är de mysiga sammankomsterna där forskare utbytte grundläggande forskningsresultat och jagarde bort huskatterna från stolarna. Men Bluefield-alumner säger att familjen som stärkte deras forskning fortfarande inspirerar dem att fortsätta undersöka FTD-GRN. Rademakers, som inte längre får finansiering från gruppen, behåller Richards Donahues julkort på väggen i sitt labb i Belgien för att påminna sina studenter och postdoktorer om varför de arbetar långa timmar. "Det här är riktiga människor", säger hon till dem. "Och de behöver behandlingar."
Kommentarer
Skicka en kommentar