Genen som kopplas till lägre risk för Alzheimers
Denna gen är kopplad till lägre risk för Alzheimers sjukdom - och vi kanske äntligen vet varför
Det är något speciellt med APOE2-varianten av APOE-genen (apolipoprotein E): Människor som bär den tenderar att leva längre och de har en lägre risk att utveckla Alzheimers sjukdom.
Forskare försöker fortfarande att lista varför, och nu har de en ny ledtråd.
Ett team lett av forskare vid Buck Institute for Research on Aging i USA försökte besvara den frågan med hjälp av neuroner härledda från mänskliga stamceller och mösstudier.
"Vi har i åratal vetat att APOE2-bärare tenderar leva längre och ha en lägre risk för Alzheimers", säger kemisten Lisa Ellerby från Buck Institute.
"Men skyddsmekanismen har en svart låda."
Ellerby och kollegor analyserade hur neuroner som uttrycker APOE2 betedde sig annorlunda än de som undertrycker APOE3 och APOE4, de andra vanliga varianterna.
Avgörande nog fann de att APOE2 verkar bidra till att hålla DNA:t inuti cellerna intakt och skyddat mot skador från den biologiska erodering som kan uppstå med ålder och stress på kroppen.
Att förstå dessa mekanismerna bättre skulle så småningom kunna leda till nya sätt att hantera uppkomsten av demens, eller stoppa den från att ta över från första början, föreslår forskarna.
"Vårt arbete visar att APOE2-neuroner är bättre på att förebygga och reparera DNA-skador, och de motstår det cellulära åldrandeprocesserna som driver så mycket av nedgången i slutet av livet", säger Lisa Ellerby från Buck Institute.
"Våra resultat pekar på helt nya terapeutiska inriktningar."
APOE-genen är mest känd för att producera apolipoprotein E (APOE), som transporterar kolesterol och getter genom kroppen.
En betydligt högre risk för Alzheimers sjukdom kommer med APOE4-versionen av genen, medan APOE2-bärare har mycket lägre risk.
Här modifierade teamet mänskliga stamceller för att bära APOE2-, APOE3-, eller APOE4-alleler, och differentierade dem sedan till två typer av hjärnceller, vilka båda är viktiga vid Alzheimers sjukdom: GABAerga neuroner som lugnar hjärnan och glutamaterga neuroner som exciterar den.
I laboratorietester ådrog APOE2-neuronerna mindre skada, där de exciterade typerna ökade akuta reaktioner och reperationsprocesser. Dessa APOE2-neuroner visade också större motståndskraft mot åldrande: ett tillstånd där celler slutar fungera men inte dör, vilket leder till inflammation och skador runt omkring dem.
Studier har visat att åldrande kan spela en viktig roll vid Alzheimers sjukdom, vilket för denna upptäckt ännu mer betydelsefull. Dessutom fann teamet att behandling av APOE4-neuroner med APOE2-proteinet kan bidra till att skydda mot skador, vilket tyder på potentiella terapeutiska alternativ.
Uppföljningstester på äldre möss hjärnor modifierade för att uttrycka APOE2-, APOE3- eller APOE4-generna stödde resultaten i laboratorieodlade neuroner.
APOE2-neuronerna i dessa experiment visade flera liknande signaler associerade med hälsosammare hjärnåldrande, inklusive starkare cellstrukturer.
"Det som förvånade oss var hur konsekvent bilden över två mycket olika celltyper och över mänskliga celler och hjärnvävnad hos möss", säger Gerónimo-Olivera från Buck Institute.
"APOE2-neuronerna är inte bara mindre skadade vid baslinjen, de återhämtade sig snabbare när de stressades."
Uppbyggnaden av DNA-skador och cellulärt åldrande - de två huvudprocesserna som APOE2 tycktes skydda mot här - är viktiga kugghjul i ett antal åldersrelaterade sjukdomar i hjärnan. Om läkemedel kan utvecklas för att efterlikna effekterna av APOE2, skulle vi kunna titta på nya kraftfulla behandlingar.
Det är dock en bit bort. Först måste forskare fastställa de stegvisa mekanismerna som förklarar hur APOE2 ger dessa fördelar till neuroner - om vi kan förstå dem bättre kan vi försöka kopiera dem.
Det är också värt att notera att de hjärnceller som studerats här avsiktligt stressades med strålning och kemikalier, vilket nödvändigtvis inte återspeglar slitaget av normalt åldrande i hjärnan.
I slutändan är Alzheimers en komplex sjukdom som sannolikt kommer att kräva komplexa behandlingar för att besegra den.
Dessa fynd erbjuder en lovande angreppsvinkel, en som går bortom den toxiska ansamlingen av amyloid-beta och tau-proteiner i hjärnan, vilket oftast diskuteras vid behandling av demens.
"Fram tills nu har APOE-området i stor utsträckning fokuserat på lipidhantering och amylod-beta-biologi", säger Ellerby.
"Genom att visa att APOE-alleler också justerar hur neuroner försvarar sitt genom, kopplar denna studie en viktig "livslängdsgen" till två av de mest aktivt studerade kännetecken för åldrande."
Forskningen har publicerats i Aging Cell.
Kommentarer
Skicka en kommentar