Demens är flera hjärnsjukdomar
De flesta patienter med demens har flera hjärnsjukdomar. Hur skall de behandlas?
Växande medvetenhet om "multi-patologi" inspirerar nya diagnostiska tester och kliniska prövningar.
För ungefär 20 år sedan började neuropatologer rapportera ett obekvämt fynd i de obducerande hjärnorna hos personer med demens: de flesta hade tecken på mer än en sjukdom. Studier har sedan dess visat att hjärnorna hos upp till hälften av de personer som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom också har ett viktigt kännetecken för Parkinsons sjukdom - avlagringar av proteinet alfa-synuclein. Samtidigt har upp till hälften av alla patienter med Parkinsons sjukdom som utvecklar demens förhöjda nivåer av beta-amyloid,- och tau-proteiner, kännetecken för Alzheimers sjukdom.
Forskare som studerar neurodegenerativa sjukdomar inser vikten av detta fenomen, ofta kallat multi-patologi. Det komplicerar nuvarande sjukdomsklassificeringar, som är nära kopplade till deras signaturproteiner. Men det ger också ledtrådar till varför vissa patienter med demens uppvisar snabbare kognitiv nedgång, och vissa personer som tar amyloidläkemedel mot Alzheimers sjukdom verkar klara sig sämre än andra. Multi-patologi "hjälper till att förklara varför symtom inte matchar biomarkörer, varför utvecklingsförlopp varierar så mycket och varför resultaten på behandlingar inte nödvändigtvis är vad vi förväntar oss", berättade neuropatologen Lea Grinberg från Mayo Clinic för forskare vid Alzheimers and Parkinsons sjukdomar (AD/PD) i mars.
Varför sjukdomarna överlappar så ofta är fortfarande ett mysterium, men det är ingen slump. "Det verkar som att de stimulerar varandra" säger Grinberg. Tester som nu utvecklas för att upptäcka flera biomarkörer bör ge en tydligare bild av dessa blandade patologier hos levande patienter. Och en kommande klinisk prövning kommer att vara den första som siktar på en vanlig multi-patologi vid demens, genom att testa det amyloid-reducerade läkemedlet donanemab mot Alzheimers sjukdom hos personer som har både amyloid i hjärnan och demens med Lewykroppar - onormala klumpar av alfa-synuclein.
"Det slutgiltiga målet är att definiera dessa sjukdomar baserat på biologin och förstå förekomsten av dessa patologier över hela sjukdomsspektrat", säger Mark Frasier, chefsforskare vid Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, som driver stora studier för att spåra och karakterisera multi-patologier. "Jag tror att det är dit området är på väg."
Multi-patologier ökar med stigande ålder. "Nästan ingen har bara en patologi i hjärnan när de fyller 80", säger neurologen David Wolk vid University of Pennsylvania. Förra året publicerade han och kollegor kliniska kriterier för en annan neurodegenerativ sjukdom som ofta förekommer vid Alzheimers sjukdom hos personer över 85 år: limbisk-dominant åldersrelaterad TDP-43-encefalopati (LATE). Den kännetecknas av ansamling av TDP-43, ett protein som också ses vid vissa typer av frontotemporal demens.
Men multi-patologier är inte begränsade till äldre. En studie av familjär Alzheimers sjukdom hos patienter som utvecklade demens i 40-års åldern fann att hälften dog med Lewy Body demens samt Alzheimers sjukdom patologi i hjärnan, Och i forskningen som presenterades vid årets AD/PD-möte visade neurologen Tom Tropea vid The Institute for Neurodegenerative Diseases att personer i tidiga stadier av Parkinsons sjukdom, som representerar en yngre patientgrupp, hade förhöjda nivåer av p-tau217, en blodbaserad markör för Alzheimers sjukdom. Högre p-tau217 var associerat med snabbare kognitiv nedgång och brantare fall i den dagliga funktionen.
De flesta fall av multi-patologi upptäcks vid obduktion eller på akademiska centra som utför specialiserade tester, ofta för forskning. Till exempel kan ett ryggmärgstest som utvecklats av Amprion Diagnostics upptäcka Parkinsons sjukdom, Lewy Body demens och relaterade sjukdomar. Förhoppningsvis kommer en bredare användning av sådan testning att leda till att fler personer med multi-patologier får tillgång till prövningar av experimentella medel, säger Amprions Vd, Russ Lebovitz.
Vissa blodprover under utveckling skulle kunna ge patienter en bred ögonblicksbild av blandade patologier. Richard Mayeux, neurolog vid Columbia University, arbetar med ett test med hjälp av extracellulära vesiklar - proteinrika partiklar som celler, inklusive neuroner, frisätter i blodet. Att mäta nyttolasten av neuron-deriverade vesiklar kan avslöja närvaron av proteiner associerade med LATE, Alzheimers, Parkinsons och sjukdomar i hjärnans blodkärl, en annan viktig typ av multi-patologi.
I april presenterade Carlos Cruchaga, en humangenomiker vid Washington University i St. Louis ett experimentellt blodprov med 15 proteinmarkörer som tillsammmans kan skilja mellan de viktigaste patologierna av demens i hjärnan och kvantifiera dem. För att utveckla testet använde Cruchaga artificiell intelligens för att analysera bloddata från tusentals patienter. Panelen behöver fortfarande valideras i verkliga kliniska miljöer och kan inte förutsäga sjukdom hos asymptomatiska personer.
Men för en person med demens, "kan det säga att du har 75% Alzheimers sjukdom patologi och 20% Parkinsons sjukdom patologi och 5% frontotemporal demens", säger Cruchaga.
Tyvärr, säger Wolk, har vi "en ganska begränsad arsenal" för att behandla en enskild neurodegenerativ sjukdom - än mindre flera överlappade sjukdomar. För närvarande kan endast antikroppsläkemedlen mot Alzheimers sjukdom eliminera ett sjukdomsprotein. Det är osäkert om det kommer vara användbart att ge dem till personer som också kan ha Lewy Body demens, men vissa patienter kommer att välja dem ändå, säger han. "Kan vi verkligen säga att det inte kommer hjälpa dem att åtminstone ta bort det man kan ta bort?
Den kommande studien, som är planerad starta senare i år, kommer att rekrytera personer i tidiga stadier av Lewy Body demens - men som också har hög nivå av amyloid - för att se om donanemab, mildrar deras symtom. Neurologen Sharon Sha vid Stanford University, en av huvudforskarna i studien, tror att en "interaktiv effekt" mellan beta-amyloid och alfa-synuclein påskynda patienternas skada och försämring. Hon hoppas att studien inte visar fördelar, utan "hjälper fältet att inse vikten av att inkludera multi-patologi i kliniska prövningar."
Behandling av blandad patologi skulle en dag kunna innebära att kombinera läkemedel - att administrera behandlingar utvecklade för Alzheimers sjukdom tillsammans med de för Parkinsons sjukdom och frontotemporal demens, till exempel. Eller, förutspå vissa, skulle den kunna syfta till en ännu inte upptäckt gemensam källa eller signalväg i nervceller som driver flera patologier - vilket gör dagens rigida sjukdomskategorier ännu mindre relevanta.
"I framtiden kommer vi inte att prata om 'Alzheimers sjukdom'", säger Johannes Attems, neuropatolog vid universitetet i Innsbruck. Snarare, "Du ser en patient och i hans hjärna finns det så mycket amyloid-beta och så här mycket tau, så mycket alfa-synuclein, så mycket TDP-43. Det är allt", säger han. "Och du har något att ge honom."
Kommentarer
Skicka en kommentar