Superåldringar gör det omöjliga möjligt

"Superåldringar"utmärker sig i något som forskare en gång trodde var omöjligt

En nu studie som publicerats i tidskriften i Nature avslöjar att den vuxna hjärnan fortsätter att producera nya neuroner under hela livet, en process som är mycket aktiv hos äldre individer med exceptionellt minne men starkt begränsad hos personer med Alzheimers sjukdom. Forskningen tyder på att bevarandet av denna neurongenererande förmåga kan vara en nyckel till att skydda kognitiv funktion i ålderdomen. 

Den mänskliga hjärnan är beroende av miljarder celler som kallas celler neuroner för att bearbeta information, lagra minnen och koordinera rörelser. Hos vissa djur som möss, har forskare upprepade gånger observerat födelsen av nya neuroner i den vuxna hjärnan. 

Denna regenerativa process kallas neurogenes. 

I åratal debatterade forskare om vuxna människor också upplever neurogenes. Tidigare studier gav blandade resultat, vilket ledde till frågor huruvida den mänskliga hjärnan helt enkelt slutar generera nya neuroner efter barndomen. De exakta biologiska mekanismerna som styr denna cellulära födelse hos människor förblev oklara. 

Forskare vid University of Illinois Chicago, Northwestern University och University of Washington försökte besvara dessa kvarvarande frågor. Forskargruppen leddes av Ahmed Disoky, forskare som undersöker hur hjärnan bibehåller sin hälsa över tid.

Disoky och hans kollegor ville förstå de biologiska skillnaderna mellan hjärnor som åldras väl och hjärnor som dukar under för demens. 

Ett huvudfokus i deras forskning involverade en unik grupp äldre vuxna som kallas superåldringar. Dessa individer är åttio år eller äldre, men de har samma minneskapacitet som personer som är trettio år yngre. Teamet misstänkte att studier av dessa anmärkningsvärda individer skulle kunna avslöja biologiska hemligheter bakom ett hälsosamt åldrande. 

"Det som är spännande för allmänheten är att den här studien visar att den åldrande hjärnan inte är fixerad eller dömd att försämras", säger Ahmed Disoky, studiens huvudförfattare. "Att förstå hur vissa människor naturligt upprätthåller neurogenes öppnar dörren till strategier som kan hjälpa fler vuxna att bevara minne och kognitiv hälsa när de åldras."

För att förstå minnets biologiska rötter fokuserad forskarna på en specifik region i hjärnan som kallas hippocampus. Hippocampus fungerar som ett centralt nav för inlärning och minnesavbildning. Sjukdomar som urholkar minnet, såsom Alzheimers sjukdom, angriper vanligtvis denna region tidigt. 

Forskarna ville också utforska konceptet epigenetik, vilket innebär förändringar i hur DNA paketeras och läses av cellen. Inuti cellkärnan är DNA tätt insvept i en struktur som kallas kromatin. När kromatin är öppet och tillgängligt kan specifika gener aktiveras, vilket gör att cellen kan utföra nya funktioner eller mogna till en annan typ av cell. 

"Modern medicin har revolutionerat hälso- och sjukvården så att den förväntade livslängden är längre nu än någonsin tidigare", säger medförfattaren Jalees Rehman, Benjamin J. Goldberg-professor och chef för institutionen för biokemi och molekylärgenetik vid UIC. "Vi måste se till att den ökade förväntade livslängden går hand i hand med hög livskvalitet, inklusive kognitiv hälsa."

För att uppnå detta mål behövde teamet en heltäckande bild av hur tillgänglighet av kromatin och genuttryck påverkar hippocampus. De samlade in hjärnvävnad efter döden från fem olika grupper av mänskliga donatorer. Dessa grupper inkluderade friska unga vuxna, friska äldre, personer som blivit äldre, individer med tidiga tecken på kognitiv nedgång och personer som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom. 

Forskarna analyserade den donerade hjärnvävnaden med hjälp av avancerade encellssekvensering. Denna teknik gör det möjligt för forskare att undersöka det genetiska materialet inuti enskilda celler kunde teamet identifiera sällsynta celltyper som annars skulle kunna gå förlorade i ett större urval.

 För att kartlägga biologin hos dessa vävnader använde teamet två distinkta mätningar för varje enskild cell. Först tittade de på vilka specifika gener som aktivt producerade instruktioner, en process som kallas för genuttryck. För det andra mätte de DNA:s fysiska form för att se vilka regioner som var avlindade och tillgängliga för användning. 

Denna dubbla metod gjorde det möjligt för forskarna att se både cellens nuvarande aktivitet och dessa framtida potential. Om en gen är avstängd men DNA:t förblir öppet, behåller cellen förmågan att återaktivera genen vid ett senare tillfälle. Om DNA:t är tätt i hoprullat och slutet, förloras den biologiska kapaciteten helt. 

Teamet sökte specifikt efter celler i tre olika utvecklingsstadier. Det första stadiet involverade neurala stamceller, som fungerar som oskrivna papper som kan utvecklas till mogna hjärnceller. Det andra stadiet involverade neuroblaster, vilka är ungdomsceller som har påvörjat övergången till neuroner. 

Det tredje stadiet bestod av omogna neuroner neurogenes som en bebis, ett småbarn och en tonåring", säger Orly Lazarov, professor vid UIC:s College of Medicine och chef för Alzheimer's Disease and Related Dementia Training Program.

"Allt är tecken på att dessa hippocampus får nya neuroner att växa."

Tidigare år kämpade visa forskar med att skilja mellan utvecklade neuroner och andra typer av hjärnceller. Unge neuroner kan se anmärkningsvärt lika ut som stödceller som producerar hjärnisolering. Genom att kartlägga den exakta genetiska profilen för hundratusentals celler separerade forskargruppen slutligen dessa cellulära identiteter.  

Resultaten bekräftade att den vuxna mänskliga hjärnan faktiskt producerar nya neuroner. Forskarna upptäckte neurala stamceller, neuroblaster och omogna neuroner i alla fem grupper av donatorer. Emellertid varierade förekomsten och hälsan hos dessa utvecklade celler kraftigt beroende på individens kognitiva status. 

I hjärnorna hos superåldringar var den neurogena processen mycket aktiv. Desa individer producerade ett massivt antal omogna neuroner och neuroblaster jämfört med andra äldre. Forskarna beskrev denna unika cellulra profil som ett tecken på motståndskraft mot kognitiv nedgång. 

"Superåldringar hade dubblet så mycket neurogenes som andra friska äldre", sa Lazarov. "Något i deras hjärnor gör att de kan upprätthålla ett överlägset minne. Jag tror att hippocmapus neurogenes är den hemliga ingrediensen, och data stöder det."

Situationen såg väldigt annorlunda ut i hjärnorna hos individer som lider av kognitiv svikt. Personer med tidiga minnesproblem visade en kraftig minskning av produktionen av nya neuroner. De som diagnostiserades med avancerad Alzheimers sjukdom genererade nästan inga nya neuroner alls.

Genom att titta på molekylära data kunde forskarna precisera exakt var den neurogena processen bröt samman. De fann att problemet till stor del berodde på DNA:ts paketering. I Alzheimers sjukdomsgrupp hade kromatinet blivit mindre tillgängligt, vilket effektivt stängde av de de gener som krävs för att en stamcell ska mogna till en fungerande neuron. 

Dessa förändringar i tillgängligheten på kromatin inträffade mycket tidigt i sjukdomsprocessen. Forskarna noterade att individer med mild kognitiv svikt uppvisade begränsad åtkomst av kromatin redan innan deras nivåer av genuttryck sjönk. Detta tyder på att sättet DNA är veckat kan fungera some tt tidigt varningstecken på en förestående minnesförlust. 

Inuti cellerna fungerar proteiner som kallas transkriptionsfaktorer spm huvudströmbrytare för att kontrollera hela detta system. De binder till det tillgängliga kromatinet och slår på eller av hela nätverket av gener. Forskningen visade att superåldringar är beroende av en helt annan uppsättning transkriptionsfaktorer jämfört med personer som upplever typiskt åldrande i hjärnan. 

Eftersom superåldringarna behöll tillgängligt kromatin i specifika områden kunde deras hjärnceller fortsätta att bilda nya kopplingar. Denna förmåga att anpassa sig och bygga nya ledningar är avgörande för att bilda nya minnen. Forskarna observerade att denna biologiska motståndskraft gjorde det möjligt för superåldringarnas hjärnor att fungera som hos mycket yngre individer. 

Forskarna noterade att specifika biologiska vägar förblev mycket aktiva hos superåldringarna. 

Till exempel fortsatte de genetiska instruktionerna för att bygga cellulära kraftverk, så kallade mitokondrier, att fungera normalt. Detta gjorde det möjligt för cellerna att generera den energi som krävs för att etablera nya nervvägar. 

Forskarna kartlade också de kemiska samtal som sker mellan olika typer av hjärnceller. 

De tittade noga på de stjärnformade stödceller som kallas astrocyter, vilka förser neuroner med näring och hjälper till att upprätthålla en stabil miljö i hjärnan. Vid hälsosamt åldrande engagerade astrocyter och neuroner sig i en kontinuerlig biokemisk dialog för att bibehålla styrkan i sina kopplingar.

I hjärnor som drabbats av demens tystnade denna kemiska dialog, vilket gjorde de överlevande neuronerna sårbara för skador. Misslyckandet med dessa cellulära stödsystem bidrog sannolikt till nedgången i neurogenesen i de sjuka hjärnorna. 

"Detta är ett stort steg framåt i förståelsen av hur den mänskliga hjärnan bearbetar kognition, formar minnen och åldras. Att fastställa varför vissa hjärnor åldras hälsosammare än andra kan hjälpa forskare att ta fram behandlingar för hälsosamt åldrande, kognitiv motståndskraft, förebyggande av Alzheimers sjukdom och relaterad demens", sa Lazarov. 

Medan resultaten ger en detaljerad karta över mänsklig neurogenes, erkände forskarna flera begränsningar i deras tillvägagångssätt. Studien förlitade sig på ett relativt litet antal hjärnprover. Mänsklig hjärnvävnad är notoriskt variable och små urvalsstorlekar gör det svårt att dra absoluta slutsatser för hela populationen. 

Forskningen påpekade också att deras resultat inte var statistiskt signifikanta i varje enskild mätning där man jämför superåldringar med friska vuxna. Vissa jämförelser saknade statistisk styrka på grund av den inneboende variationen från ett vävnadsprov till nästa. Teamet noterade att framtida studier med mycket större grupper av donatorer kommer att vara nödvändiga för att bekräfta den exakta andelen av cellulär födelse. 

En annan begränsning innebär användning av vävnad efter döden. Att analysera hjärnvävnad efter döden ger bara en ögonblicksbild i tiden. Det är omöjligt att se den faktiska utvecklingen av en enda stamcell mogna till en funktionell neuron i en levande mänsklig hjärna. 

Trots dessa utmaningar lägger studien en stark grund för framtida forskning.

Forskargruppen planerar att undersöka hur livsstilsval påverkar de epigenetiska signaturer som identifierats i denna studie. De hoppas kunna lära sig hur externa påtryckningar kan förändra kromatinet i hippocampus. 

Därefter kommer detta team att undersöka miljö- och livsstilsfaktorer som kost, motion och inflammation som kan samverka med neurogenes för att påverka åldrandet. Genom att förstå dessa externa påverkningar kan forskare så småningom utforma behandlingar som håller kromatinet öppet och neurogenesen aktiv. DEnna metod skulle kunna erbjuda ett nytt sätt att fördröja eller förhindra uppkomsten av demens hos äldre. 

https://www.psypost.org/superager-brains-excel-at-something-scientists-once-thought-was-impossible/?utm_source=dlvr.it&utm_medium=linkedin