Ny läkemedelskandidat fryser Alzheimers
Ny läkemedelskandidat kan frysa Alzheimers sjukdom i dess spår
Forskare vid Indiana University School of Medicine har identifierat ett lovande läkemedelsmål för Alzheimers sjukdom.
Teamet fann att borttagning av en enzym från nervceller i hjärnan avsevärt minskar amyloidplack - ett kännetecken på sjukdomen - och kan ge ytterligare motståndskraft mot sjukdomsprogression.
Under de senaste åren har den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration godkänt tvp sjukdomsmodifierande läkemedel för behandling av Alzheimers sjukom. Läkemedlen, lecanemab och donanemab, tar bort uppbyggnaden av amyloidplack i hjärnan och kan "frysa" en person i deras nuvarande funktionella tillstånd.
Forskarteamet vid IU School of Medicine, lett av Hande Karahan, PhD och Jungsu Kim, PhD, säger att inriktning på denna enzym, kallad IDOL, i nervceller kan vara ett nytt sätt att ta bort amyloidplack och förbättra kommunikationen mellan nervceller och lipidmetabolism i hjärnan.
"Det som gör detta så spännande är att vi nu har ett specifikt mål som kan leda till en ny typ av behandling", säger Kim, P. Michael Conneally-professor i medicinsk och molekylär genetik.
"Vi tror att IDOL kommer att ge oss en alternativ strategi för att behandla Alzheimers sjukdom. Att rikta in sig på enzymer i läkemedelsutveckling erbjuder viktiga fördelar på grund av deras väldefinierade aktiva platser eller "fickor" där läkemedel kan fästa och blockera sin aktivitet. Denna precision innebär att vi kan designa molekyler som träffar rätt mål med minimala biverkningar."
I studien, publicerad i Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, genererade forskarna två olika djurmodeller av Alzheimers sjukdom genom att ta bort IDOL-genen i hjärnan antingen från hjärnceller eller mikroglia, hjärnans immunceller.
Karahan, biträdande forskningsprofessor i medicinsk och molekylär genetik, sa att de förväntade sig att mikroglia skulle vara den viktigaste drivkraften för att ta bort amyloidplack eftersom immunceller är nyckelaktörer i att rensa amyloid och är den huvudsakliga celltypen som producerar IDOL i hjärnan.
Borttagning av IDOL-neuroner minskade inte bara plack, sa Karahan, utan det minskade också nivåerna av ett protein som kallas apolipoprotein E, APOE, som är associerat med Alzheimers sjukdom; en av proteinets varianter, APOE4, är dne starkaste riskfaktorn för Alzheimers sjukdom med sen debut. APOE spelar också en avgörande roll i lipidmetabolismen, sa Karahan.
Teamet upptäckte också att nivåerna av receptorer som kan reglera APOE och amyloidplack i hjärnan ökade när enzymet togs bort från neuroner.
Dessa receptorer har en avgörande roll i lipidmetabolismen och hälsosam neuronal kommunikation. Karahan sa att en nyligen genomförd studie visar att aktivering av en signalväg, som också regleras av dessa receptorer, ger motståndskraft mot kognitiv nedgång hos Alzheimerspatienter som har stora mängder plack.
"Detta är särskilt viktigt ur ett kliniskt perspektiv eftersom patienter vanligtvis diagnostiseras med sjukdomen efter att ha ackumulerat en betydande mängd amyloidplack i hjärnan. Inte bara att minska amyloidnivåerna utan också öka motståndskraften mot dessa patologiska förändringar kan maximera de kliniska fördelarna", sa Karahan.
"Att rikta in sig på neuronal IDOL kan erbjuda flera terapeutiska fördelar vid Alzheimers sjukdom genom att samtidigt minska amyloidbördan och samtidigt förstärka neurobeskyddande effekter."
Kim sa att teamet härnäst kommer att arbeta med några strategier som riktar in sig på enzymen för att utveckla läkemedel för behandling av Alzheimers sjukdom, och tillade att det är viktigt att bedöma säkerheten hos föreningarna och dera funktionella effekter i prekliniska modeller. Kim sa också att de kommer också att avgöra om IDOL-hämning bevarar synaptiska kopplingar och mildrar tau-patologi vid Alzheimers sjukdom.
Q & A
Fråga: Vi har redan läkemedel som rensar amyloidplack - varför är detta annorlunda?
Svar: Medan nuvarande läkemedel som lecanemab och donanemab fokuserar på att rensa befintliga plack, gör inriktningen på IDOL-enzymen något extra: den bygger motståndskraft.
Det är som att inte bara att ta ut soporna utan också uppgradera byggnadens säkerhetssystem. Genom att förbättra lipidmetabolismen och neuronal kommunkation hjälper denna metod hjärnan att förbli funktionell även om vissa plack kvarstår.
Fråga: Vad är "APOE-kopplingen" och varför spelar det roll?
Svar: APOE4 är den starkaste genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom. Denna studie upptäckte att borttagning av IDOL-enzymet naturligt sänker APOE-nivåerna. Genom att träffa både plack och det underliggande genetiska riskproteinet samtidigt kan forskare ha hittat ett sätt att attackera sjukdomen från två sidor samtidigt.
Fråga: Kan detta leda till en medicin mot Alzheimers sjukom?
Svar: Det är målet. Eftersom IDOL är en enzym med en väldefinierad "ficka" där ett läkemedel kan fästa sig, är det en perfekt kandidat för läkemedelsutveckling. Forskare arbetar nu med molekyler som kan blockera denna enzyms aktivitet, vilket så småningom kan leda till en behandling som är mer exakt och har färre biverkningar än nuvarande alternativ.
Kommentarer
Skicka en kommentar