4 next-gen kandidater för Alzheimers
4 next-gen kandidater som kan forma framtiden för Alzheimers behandling
Efter den hårt vunna framgången med tidiga anti-amyloidläkemedel, går en ny generation av Alzheimers-modaliteter - från tau-riktade gendämpare till blod-hjärnbarriärens leveransplattformar - in i utvecklingen för att säkerställa framtida kombinationsbehandlingar.
Utvecklingen av behandlingar för Alzheimers sjukdom har präglats av ständig besvikelse, med en demoraliserande misslyckandegrad på 99% av kandidaterna. Emellertid har nya marknadsaktörer - som började med Biogen och Eisais ödesdigra Aduhelm, sedan deras mer framgångsrika Leqembi och Eli Lillys Kisunla - trotsat dessa odds.
Med bevis på att framsteg är möjliga inom detta område har en ny våg av behandlingar dykt upp i utvecklingskedjan i tidigt skede. Många av dessa kandidater tar nya metoder för att behandla sjukdomen, antingen genom gendämpning, antisensplattformar eller förbättrade leveranstekniker för läkemedel.
Att ha olika modaliteter med olika måltavlor på gång kan vara särskilt viktigt i takt med att lanskapet för behandlingar mognar, där en kombination av tillvägagångssätt sannolikt kommer vara nyckeln till att hantera Alzheimers sjukdom, berättade Patrick Trucchio, Vd för Equity Research på H.C Wainwright. Flera företag, inklusive Eisai, Bristol Myers Squibb och Merck, arbetar med ett annat vanligt Alzheimer-mål: tau-proteinet.
"KOL:er... förväntar sig att det kommer att krävas en kombination av anti-amyloid, anti-tau och sedan någon form av neuroinflammatoriskt läkemedel för att hantera sjukdomen", sa han. "När det gäller tau-inriktning tror jag att de kommande två åren kommer avgöra vilka kandidater och vilken typ av tillvägagångssätt som kommer paras ihop med amyloidläkemedel."
Mot denna bakgrund riktas nu uppmärksamheten mot nästa generation av Alzheimers- läkemedel som kan utgöra ryggraden i framtida kombinationsbehandlingar.
Biogens BIIB080
Antisens-oligonukleotid
Biogen var med från början och företaget ligger fortfarande mitt i nästa generations forskning och utveckling inom Alzheimers sjukdom. BIIB080, en tau-riktad antisens-oligonukleotid (ASO) som beviljades FDA Fast Track-status förra året, utvärderas för närvarande i fas II-studier. Tau-proteinet, ett populärt mål, bildar giftiga trassel i hjärnan hos individer med Alzheimers sjukdom.
Fas lb-data som presenterades vid den internationella konferensen om Alzheimers och Parkinsons sjukdomar 2023 visade att BIIB080 minskade lösligt tau-protein i cerebrospinalvätska (CSF) hos patienter med Alzheimers i tidigt stadium. Den kliniska studien var den första som visade en minskning av denna storleksordning i tau-PET över hjärnregioner, sa Biogen i sitt pressmeddelande vid den tidpunkten. ASO-behandlingen minskade markörer för tau i alla dosgrupper med cirka 60% jämfört med baslinjen.
Biogen meddelande i april 2025 att fas II-studien CELIA av BIIB080 var fullregistrerad.
Studiens slutdatum är satt till maj, med resultat förväntade i år.
Detta resultat kommer vara ett av det viktigaste för Alzheimers sjukdom under 2026, berättade Laura Nisenbaum, verkställande direktör för läkemedelsutveckling vid Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF).
"Hittills verkar läkemedlet vara säkert och minska tau-nivåerna i hjärnan", sa hon. "Det vi vill se härnäst är om detta gäller för fler individer, fortsätter att vara säkert och eventuellt har en inverkan på kognitiva symtom."
Arrowhead Pharmaceuticals ARO-MAPT
RNA- interferensbehandling
Kalifornienbaserade Arrowhead arbetar också på en tau-riktad tillgång, en undersökande RNA- interferens behandling som kallas ARO-MAPT. Arrowhead lanserade en fas I/II-studie av behandlingen vid Alzheimers sjukdom och andra tauopatier förra månaden.
Traditionella metoder för att rikta in sig på tau, såsom antikroppar och små molekyler, har haft svårt att modulera proteinet, vilket gör det idealiskt för en siRNA-medierad knockdown-metod berättade James Hamilton, medicinsk chef på Arrowhead.
Den främsta orsaken till de andra metodernas problem, sa Hamilton, är att "tau-monoklonala läkemedel inte tillräckligt riktar in sig på intracellulära tau-neurofibrillära trassel, vilka är en av de viktigaste drivkrafterna för sjukdomsbiologi." ARO-MAPT å andra sidan, "riktar sig mot tau-mRNA-uttryck i neuroner och administreras via en subkutan injektion", förklarade han.
Arrowhead hoppas att deras studie kommer att visa minskningar i CSF som leder till lägre nivåer av regionalt hjärntau, sa Hamilton. Han noterade att studien också kommer att inkludera kognitiva mått och andra sjukdomsrelevanta bedömningsskalor med varnade för att studien sannolikt är för liten för att visa en effekt på kognition, och att denna uppsättning kommer att bedömas i fas II-studier. Företaget förväntar sig preliminära data från de första delarna av studien under andra halvåret i år, sa Hamilton i ett pressmeddelande i december som tillkännagav studiens lansering.
Med Arrowheads och andra viktiga resultat som väntas i år, hänvisade Trucchio till 2026 som "taus år" och tillade att 2027 också kommer vara avgörande. Uppgifterna från dessa studier kommer vara viktiga eftersom de kommer hjälpa till att bekräfta den lämpligaste metoden, sa Trucchio och liknande de olika modellerna för tau-reduktion via antingen "mejsel eller slägga".
Alnylams Mivelsiran
RNA- interferensbehandling
Alnylams mivelsiran, också en siRNA-behandling, testas i fas I-studier för Alzheimers sjukdom. Planer pågår för att initiera en fas II-studie under fjärde kvartalet 2025, men vid publiceringen fanns ingen sådan studie listad på ClinicalTrials.gov.
Även om mivelsiran tillhör samma klass som ARO-MAPT, administreras det via intratekal snarare än subkutan injektion. Alnylam riktar in sig på amyloid i sin fas I-studie, medan ytterligare en tillgång, ALN-5288, också ett siRNA, undersöks för att rikta in sig på tau.
"Med RNA kan vi rikta in oss på amyloid-beta och tau vid deras genetiska källa, och adressera båda intracellulära och extracellulära pooler av dessa problematiska proteiner", berättade Tim Mooney, programledare för mivelsiran på Alnylam. "Denna uppströmsmetod kan möjligen mer omfattande adressera drivkrafterna bakom Alzheimers progression jämfört med andra modaliteter."
Mooney, som upprepade Trucchio, sa att Alnylam förväntar sig att framtiden för Alzheimers behandling kommer att omfatta en mängd olika metoder och kombinationer för att ge "en mer omfattande effekt". Detta inkluderar att titta på metoder som sträcker sig bortom att rikta in sig på amyloid- och/ eller tau-proteiner, tillade han, där Alnylam "utforskar flera mekanismer" för att adressera sjukdomen.
"Om vi blickar längre in i framtiden förväntar vi oss att diagnostisk screening med blodbaserade biomarkörer så småningom kan spela en roll för att identifiera individer som riskerar att utveckla Alzheimers sjukdom och som skulle kunna dra nytta av behandling med riktade terapeutiska metoder som vår för att helt förhindra uppkomsten av demens", sa Money.
Alector Therapeutics AL 137
Nästa generations antikropp med "hjärnbärar-teknik"
Alector drabbades av två bakslag i neurodegenerativa pipeline, då kliniska prövningar misslyckades i sina partnerskap med både AbbVie och GSK under en 13- månadersperiod. Bioteknikföretaget utvecklar fortfarande AL 101 tillsammans med GSK för Alzheimers sjukdom men har ändrat sin strategi i sin pipeline till tidigare skeden.
AL 137, en preklinisk anti-amyloid beta- antikropp, paras ihop ed Alectors leveransteknik för "hjärnbärare" (ABC) för att rikta in sig på Alzheimers sjukdom. Denna konstruktion är avsedd att motverka ett av de största hindren för att administrera behandlingar för Alzheimers sjukdom genom att navigera blod-hjärnbarriären (BBB).
Alectors ABC-teknik använder receptormedierad trancytos för att korsa BBB och riktar sig mot specifika receptorer i endotelceller för att underlätta administreringen av läkemedel. Denna administreringsteknik är utformad för att förbättra läkemedelsadministrering och även minska dosnivåerna samtidigt som effekten bibehålls, enligt företagets hemsida.
Att navigera BBB kan bidra till att förhindra en av de viktigaste kända biverkningarna av anti-amyloid-antikroppsklassen: amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA), sa Trucchio. I juli förra året fick Lillys Kisunla en uppdatering av sitt doseringsschema för att minska sannolikheten för ARIA.
ARIA-förebyggande blir nu en viktig differentieringsfaktor som företag inom detta område hoppas uppnå, sa Trucchio och tillade att analytiker kommer att titta på nästa generations anti-amyloidbehandlingar eller adminstreringsplattformar för att leverera detta.
I takt med att potentialen för förbättrad administrering av Alzheimersbehandlingar blir tydlig, utnyttjar företag som kommer senare in på området - eller de som är på återhämtning, såsom Roche med sin antikropp trontinemab - detta som ett sätt att komma ikapp de tidiga föregångarna.
De framsteg som just nu ses in Alzheimersområdet häver den negativitet som fanns inom området för fem år sedan, sa Nisenbaum.
"Med framgången med anti-amyloidbehandlingar och utveklingen och godkännandet av blodbaserade biomarkörstester har vi sett förnyad entusiasm och en större vilja från läkemedelsutvecklare att ge sig in på detta område."
Kommentarer
Skicka en kommentar