Från njure till hjärna för Parkinsons

 

Forskare upptäcker spridningsväg från njure till hjärna för parkinsonsrelaterade proteiner

En ny studie som publicerats i Nature Neuroscience har avslöjat att Parkinsons sjukdom och relaterade tillstånd kanske inte börjar i hjärnan utan i njurarna. Forskare fann att ett viktigt protein som är involverat i utvecklingen av dessa sjukdomar, kallat alfa-synuklein, kan ansamlas i njurarna och färdas till hjärnan vid nervbanor - särskilt när njurfunktionen är nedsatt. Resultaten tyder på kronisk njursjukdom kan öka risken för Parkinsons sjukdom genom att tillåta att giftiga proreinavlagringar ansamlas och sprider sig till det centrala nervsystemet. 

Parkinsons sjukdom är en progressiv neurologisk sjukdom som påverkar rörelse, koordination och en rad icke-motoriska funktioner. De mest igenkännliga symtomen inkluderar tremor, muskelstelhet, långsamma rörelser och postural instabilitet. Dessa symtom uppstår frömst på grund av förlusten av dopaminproducerande neuroner i en hjärnregion som kallas substantia nigra. Dopamin är en kemisk budbärare som spelar en nyckelroll i motorisk kontroll, och dess utarmning leder till de kännetecknande motoriska problemen för sjukdomen.

Men Parkinsons är inte begränsat till rörelsesvårigheter. Många patienter upplever också humörstörningar, kognitiv nedgång, sömnstörningar och matsmältningsproblem. En av de mest förbryllande aspekterna av sjukdomen är att dessa icke-motoriska symtom ofta uppträder år innan rörelseproblemen börjar, vilket antyder att sjukdomsprocessen kan börja utanför hjärnan. forskare har i allt högre grad fokuserat på alfa-synuklein, ett protein som normalt finns i nervceller men som kan bli felveckat och klumpa ihop sig till toxiska aggregat. Dessa proteinklumpar bildar strukturer som kallas Lewykroppar, vilka finns i hjärnan hos personer med Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar.

Tanken att felveckat alfa-synuklein kan spridas från perifera organ till hjärnan har fått fäste under de senaste decenniet . Studier har till exempel visat att injektioner av dessa toxiska proteinaggregat i tarmen hos djur kan leda till hjärnförändringar och rörelsestörningar över tid. Den aktuella studien bygger vidare på idén gneom att rikta uppmärksamheten mot njurarna, vilket tyder på att de kan vara en förbisedd utgångspunkt för denna sjukdomsprocess - särskilt hos personer med nedsatt njurfunktion. 

Forskargruppen använde en kombination av mänskliga vävnadsprover och djurförsök. 
Den undersökte njurprover från patienter med Parkinsons sjukdom eller relaterade sjukdomar, samt från personer med njursjukdom i slutstadiet som inte hade några kända hjärnsjukdomar. Forskarna använde också genetiskt modifierade möss, normala vildtypsmöss och möss med njursvikt för att test hur alfa-synuklein beter sig i kroppen under olika förhållanden. Dessutom använde de kirurgiska tekniker och virusbaserad spårning för att kartlägga nervkopplingar mellan njure och hjärnan. 

I sin analys av mänskliga prover fann forskarna att felveckat och fosforylerat alfa-synuklein fanns i njurarna hos 10 av 11 personer som hade Parkinsons sjukdom. eller demens med Lewykroppar. Detta onormala protein sågs mestadels i nervfibrerna nära små blodkärl. Viktigt är att liknande proteinavlagringar hittades i njurarna hos 17 av 20 patienter med kronisk njursjukdom, trots att de inte hade några tecken på Parkinsons sjukdom eller andra neurologiska sjukdomar under livet. Hos några av dessa patienter hittades tidig alfa-synukleinpatologi även i ryggmärgen, mellanhjärnan eller amygdala-områden som drabbas vid Parkinsons sjukdom. Detta tyder på att njursjukdom i tysthet kan bana väg för senare engagemang i hjärnan. 

Forskarna visade på möss att njurarna spelar en aktiv roll i att rena alfa-synuklein från blodet. När de injicerade alfa-synuklein i friska möss ackumulerades proteinet snabbt i njurarna och försvann sedan, vilket indikerar på en effektiv rening. Men hos möss med njursvikt stannade proteinet kvar längre i blodet och byggdes upp i njurarna. Denna försämrade rening observerades också i experiment med kaniner och i laboratorietester med mänsklig njurvävnad. Teamet fann att njurenzymer inte fungerar lika bra när njurarna är skadade. 

Uppbyggnaden av alfa-synuklein i njurarna visade sig ha farliga konsekvenser. När forskare injicerade giftiga alfa-synukleinfibriller direkt in i blodomloppet hos möss med njursvikt, såg de att proteinet spred sig inte bara i njurarna, utan även in i hjärnan och ryggmärgen. Detta ledde till uppkomsten av Parkinsonsliknande patologi i hjärnregioner involverade i rörelse och minne. Möss utvecklade en förlust av dopamin producerande neuroner i hjärnans substantia nigra och uppvisade tydliga motoriska problem, såsom dålig balans och onormala gångmönster. Inget av detta inträffade hos möss med friska njurar som fick samma protein injicerat.

För att undersöka hur proteinet spred sig från njurarna injicerade forskarna alfa-synukleinfibriller direkt in i njurarna hos genetiskt modifierade möss. Under de följande månaderna observerade de hur proteinet rörde sig längs kända nervbanor från njuren till ryggmärgen och sedan in i olika hjärnregioner. Med hjälp av virala spårämnen och kirurgisk denervering för att störa dessa banor bekräftade de att spridningen från njure till hjärna var beroende av intakta nervförbindelser. Möss vars njurnerver skars av utvecklade inte hjärnpatologi ens efter att ha fått direkta njurinjektioner av giftigt alfa-synuklein. 

Forskarna testade också om blodkroppar kunde bidra till problemet. Det mesta av alfa-synukleinet i blodet finns i röda blodkroppar, och patienter med njursjukdomar har ofta sköra eller skadade röda blodkroppar. För att se om borttagning av blodderiverat alfa synuklein kunde förhindra sjukdom, använde forskarna benmärgstransplantationer för att ersätta blodkropparna hos genetiskt modifierade möss med de från alfa-synuklein-knockout-möss          

Resultatet blev en kraftig minskning av alfa-synukleinnivåerna i blodet - och en signifikant minskning av hjärnpatologin. Dessa möss behöll också fler dopaminneuroner och hade färre motoriska symtom. Denna skyddande effekt observerades dock endast när mössen inte exponerades för externa källor av toxiskt alfa-synuklein. När fibrillerna väl introducerats återupptogs sjukdomsprocessen direkt, även hos möss utan blodderiverat alfa-synuklein.

Resultaten tyder på att njuren kan fungera som ett portorgan i utvecklingen av Lewy Body-sjukdomar som Parkinsons sjukdom. När njuren fungerar korrekt rensar den alfa-synuklein från blodet innan den kan orsaka skada. Men när njurfunktionen är nedsatt kan proteinet byggas upp, avsättas i själva njuren och färdas till hjärnan via nervbanor. Detta kan bidra till att förklara varför personer med kronisk njursjukdom har högre risk att utveckla Parkinsons sjukdom. 

Det finns vissa begränsningar i studien. Även om forskarna identifierade ett starkt samband mellan njurfunktion och spridningen av alfa-synuklein, är det fortfarande oklart om denna signalväg spelar en roll i alla fall av Parkinsons sjukdom. Inte alla med njursjukdom utvecklar Parkinsons sjukdom, och inte alla Parkinsonsfall börjar med perifert engagemang. Dessutom, medan resultaten hos möss var övertygande, är mänsklig biologi mer komplex. Mer forskning behövs för att förstå hur njur-hjärnvägen fungerar hos levande människor över tid och för att identifiera andra potentiella vägar för proteinspridning. 

Framtida studier kan undersöka om inriktning på perifert alfa-synuklein kan bidra till att förebygga eller fördröja Parkinsons sjukdom. Till exempel kan läkemedel som förbättrar njurens förmåga att bryta ner proteinet eller behandlingar som blockerar dess överföring längs nerverna erbjuda nya behandlingsvägar. Även om njurdenervering eller benmärgstransplantationer sannolikt inte kommer att användas kliniskt, kan antikroppsbaserade behandlingar som avlägsnar cirkulerande alfa-synuklein vara en mer praktisk strategi.

Kommentarer

Populära inlägg