Varför kvinnor upplever Alzheimers sjukdom annorlunda än män
Varför kvinnor upplever Alzheimers sjukdom annorlunda än män
Köns - och genusforskning skulle kunna leda till bättre och mer rättvisa behandlingar om den tillåts fortsätta utan politisk inblandning.
Det första registrerade exemplet på Alzheimers sjukdom involverade Auguste Deter, en kvinna som dog i Frankfurt, Tyskland, i april 1906, efter att ha upplevt minnesförlust och stor ångest.
I läkaren Alois Alzheimers artikel från 1907 där han beskrev Deters symtom skrev han att hon "är fullständigt delirisk, släpar runt på sina sängkläder, ringer till sin man och dotter och verkar lida av hörselhallucinationer. Ofta skrek hon i många timmar". Alzheimer undersökte hennes hjärna i mikroskop efter sin död och beskrev vad som nu anses vara sjukdomens kännetecken: avlagringar av proteinet amyloid-ß, känt som plack, och täta fibriller av proteinet tau, nu kallade neurofibrillära trassel. Deter dog på en psykiatrisk institution, hopkrupen i fosterställning, av sepsis orsakade av liggsår.
Vårdstandarden har förbättrats, men Alzheimers sjukdom kan fortfarande avsevärt försämra livskvaliteten - särskilt för kvinnor. Två av tre personer med Alzheimers är kvinnor, och den största riskfaktorn efter ålderdom är att vara kvinna. Dessa skillnader går också utöver den totala prevalensen: vanligtvis diagnostiseras kvinnor senare än män och sjukdomen förvärras snabbare. Trots dessa tydliga mönster har könsskillnader försummats i studier av Alzheimers. "Vi är skyldiga kvinnor ett sekel av forskning", säger Lisa Mosconi, neuroforskare och chef för Cornell Weill Women's Brain Initiative i New York City.
Under det senaste decenniet har forskare arbetat för att korrigera denna ojämlikhet genom att studera effekterna av kön och genus på risken för Alzheimers sjukdom, patologi och progression. Undersökningar av X-kromosomens roll och övergången till klimakteriet ger insikter i kvinnors kognitiva motståndskraft och ger bränsle åt nya idéer om hur Alzheimers sjukdom kan stoppas. "Vi har fortfarande långt kvar att gå och mer att göra", säger Dena Dubal, neurolog vid University of California, San Fransisco (UCSF).
Förhoppningen är att dessa ansträngningar kommer att leda till bättre vård inte bara för kvinnor, utan för alla med sjukdomen.
Just när denna forskning börjar bära frukt har den dock hotats i USA. Som svar på en mängd exekutiva order som utfärdades i januari har den amerikanska National Science Foundation börjat genomsöka forskningsbidrag efter ord som antyder att de kanske inte följer Trum-administrationens direktiv att avsluta finansieringen av forskning om kvinnor och minoritetsgrupper, vilka de klumpar ihop med olika ansträngningar som regeringen nu nedvärderar som "DEI" (Diversity, Equity, Diversity - Mångfald, Jämlikhet, Inkludering). I början av mars hade de amerikanska National Institutes of Health (NIH) avslutat flera forskningsanslag relaterade till Alzheimers sjukdom hos lesbiska, homosexuella, bisexuella, transpersoner och andra personer från sexuella och könsminoriteter (HBTQ+).
Kognitivt friska kvinnor visar större motståndskraft när deras hjärnor åldras än män. tills de utvecklar Alzheimers eller andra former av demens har kvinnor bättre minne, särskilt verbalt och episodiskt minne, än män. Detta gäller under hela livet, även i mycket hög ålder. Och mätt genom förändringar i glukosmetabolismen och epigenetiska modifieringar åldras mäns hjärnor biologiskt snabbare än kvinnors.
Efter Alzheimersdiagnos är dock situationen omvänd. Jämfört med män med Alzheimers upplever kvinnor med sjukdomen snabbare kognitiv nedgång, förlorar sin självständighet tidigare och tillbringar mer tid med en högre grad av funktionsnedsättning. Orsakerna till denna skillnad är sannolikt både biologiska och sociala.
På den biologiska sidan tror Eider Arenaza-Urquijo, en neuroforskare vid Barcelona Insitutet for Global Health i Spanien, att kvinnor kan vara bättre rustade än män att motstå den gradvisa ansamlingen av patologiska proteiner. "Amyloid och tau kan byggas upp under årtionden", säger hon. Män och kvinnor verkar ackumulera liknande nivåer av amyloid-ß, även om det finns vissa bevis på att kvinnor bär på fler tau-trassel.
Men Arenaza-Urquijo tror att deras större motståndskraft mot hjärnans åldrande kan göra det möjligt för kvinnor att bekämpa effekterna av båda proteinerna bättre än män. det vill säga att kvinnor ackumulerar amyloid och tau längre innan symtom.
Denna resistens kan också förklara kvinnors till synes snabba kognitiva nedgång efter diagnos - efter att ha klarat sig i åratal kan de helt enkelt inte göra det längre. Förloppet av ihållande motståndskraft, sedan snabb nedgång, syns i jämförelser av kvinnors och mäns kognition för en given belastning av amyloid-ß. Jämfört med män bibehåller kvinnor initialt mer kognitiv funktion, innan de minskar snabbare när en brytpunkt nås.
Strukturella förändringar i hjärnan följer en liknande bana: kvinnor behåller initialt mer hippocampusvolym än män när de ackumulerar amyloid-ß, men när belastningen blir för stor sjunker deras hippocampusvolym snabbare än hos män.
Sättet på vilket Alzheimers diagnostiseras kliniskt kan också vara en faktor i kvinnors till synes snabba nedgång, säger Antonella Santuccione-Chadha, ordförande för Women's Brain Foundation i Basel, Schweiz. I många fall får män systematiskt bättre vård. Till exempel är det mer sannolikt att kvinnor än män får antipsykotika och antidepressiva medel, vilket är ett tecken på dålig vårdstandard, säger Santuccione-Chadha.
Och eftersom kvinnor tenderar att ha bättre verbalt minne än män, kan de behöva bedömas med hjälp av könsspecifika tester som kan upptäcka tecken på demens tidigare.
"Skalorna är inte utformade för att bedöma nyanser mellan män och kvinnor", säger Santuccione-Chadha. "Skillnaderna finns överallt."
Vissa forskare börjar titta närmare på en av de mest grundläggande drivkrafterna bakom biologiska könsskillnader, könskromosomer. Kvinnliga kroppar och hjärnor är ett mosaik, där varje cell innehåller en aktiv X-kromosom från antingen modern eller fadern; den andra X-kromosomen är för det mesta tyst. Manliga celler innehåller endast modern X-kromosom och faderns Y-kromosom. Personer som är intersexuella kan ha andra kombinationer av dessa kromosomer i några eller alla sina celler, såsom XXY.
X-kromosomen bär 5% av våra gener och är särskilt berikad med gener relaterade till hjärnfunktion och kognition, säger Dubal. Ändå har könskromosomerna länge exkluderats från studier som letar efter samband mellan egenskaper och variationer i hela genomet, säger Dubal. De flesta studier av X-kromosomens genetik har fokuserat på dess roll i tillstånd som påverkar reproduktionen. I september förra året publicerade forskare den första X-kromosomomfattande associationsstudien av Alzheimers sjukdom, som omfattade mer än en miljon människor. Den identifierade en del av en gen på X-kromosomen, en gen som är involverad i att upprätthålla cellernas interna rengöringsmekanismer, som signifikant associerad med sjukdomen. Detta skulle kunna kopplas till den patologiska ansamlingen av amyloid och tau-proteiner som ses vid Alzheimers sjukdom.
Dubal använder musmodeller för att studera hur X-kromosomen kan driva könsskillnader i hjärnans åldrande. År 2020 fann hennes team vid UCSF att i en musmodell av Alzheimers gav en extra X-kromosom kognitiv motståndskraft och hjälpte möss att leva längre. Oavsett vilka könskörtlar de hade var möss med två X-kromosomer mer motståndskraftiga än de med bara ett X eller med en XY-uppsättning.
Sedan dess har Dubal böörjat undersöka om källan till X-kromosomen - alltid modern för XY-individer - bidrar till en persons motståndskraft mot kognitiv nedgång. Svaret verkar vara ja. I januari visade Dubal att honmöss som modifierats dör att endast ha sin moders X-kromosom aktiv uppvisade försämrad kognition och accelererat hjärnans åldrande. Hon tror att detta kan kopplas till det faktum att moderns X har epigenetiska modifieringar som stänger av uttrycket av vissa gener.
Bilden kan dock vara ännu mer komplex. Även om den andra X-kromosomen i kvinnliga celler orde vara deaktiverad i det tidiga embryot, säger Dubal att det finns vissa bevis för att "den inte sover helt". Upp till 30% av dess gener skulle kunna undgå tystnad, och att en partiell fördubbling av funktionen skulle kunna vara en källa till kognitiv motståndskraft hos kvinnor. Nu undersöker Dubal om åldrandet kan återaktivera den tysta kromosomen i kvinnliga celler och djur. Resultatet från hennes laboratorium visar att åldrande ökar transkriptionen av den inaktiverade X-kromosomen i flera celler i hippocampus hos möss. En gen som undgår inaktivering kodar för en komponent av myelin, det skyddande lagret av nervceller, och skulle kunna vara ett mål för framtida Alzheimersbehandlingar. Teamet fann bevis för att detta också kan hända i celler från en motsvarande del av hjärnan hos människor.
Forskning om en anna skillnad mellan biologiska manliga och kvinnliga individer visar hur klimakteriet, som kännetecknas av stora förändringar i nivåerna av östrogen och andra hormoner, kan driva könsskillnader i risken för Alzheimers sjukdom och motståndskraft. Medicinska läroböcker beskriver klimakteriet huvudsakligen som slutet på reproduktionsförmågan, säger Mosconi. Men hon betonar att de flesta klimakteriebesvär är neurologiska: värmesvallningar, dålig sömn, humörsvängningar och hjärndimma.
Mosconi var först med att avbilda hjärnorna hos pre, peri och postmenopausala kvinnor i samband med Alzheimers risk. År 2017 fann hennes team att hjärnorna hos peri- och postmenopausala kvinnor visade flera tecken på Alzheimers sjukdom än hos yngre kvinnor såväl som hos män i samma ålder. Peri- och posmenopausala kvinnor hade lägre glukosmetabolism, minskad hjärnvolym och mer amyloid-ß-deponering i hjärnan. Detta mönster har hållit i sig i efterföljande studier, vilket lett till att Mosconi tänker på Alzheimers sjukdom som en sjukdom i medelåldern, även om symtomen kanske inte visar sig på årtionden. Nu vill hon ta reda på hur man kan ingripa hos kvinnor i riskzonen under denna prekliniska fas, innan kognitionen försämras.
Ett av kännetecknen för klimakteriet är en drastisk minskning av östrogennivåerna, vilket reglerar glukosmetabolismen i kvinnors hjärnor (testosteron verkar ha en liknande roll hos män). När östrogennivåerna sjunker under klimakteriet, minskar även hjärnans glukosmetabolism. För att kompensera övergår hjärnan till att förbränna fett som bränsle. De flesta kvinnor klarar av denna metaboliska förändring och återställer en del av den förlorade hjärnvolymen, och symtom som hjärndimma försvinner vanligtvis inom fyra till sex år.
Detta är inte den enda stora hormondrivna förändringen som en kvinnas hjärna måste klara av - puberteten och graviditeten innebär också utmaningar, säger Mosconi.
Genereltt sett "visar hjärnan förmåga att anpassa sig", säger hon. men så är det inte alltid efter klimakteriet. Vissa kvinnor återhämtar sig inte kognitivt, och Mosconi undersöker hur hjärndimma under klimakteriet kan vara kopplad till risken att utveckla Alzheimers senare i livet. Hennes hypotes, säger hon, är att "för vissa människor är nedgången progressiv och leder till Alzheimers sjukdom".
Mosconi arbetade med radiokemister för att utveckla fluorescerande spårämne som binder östrogenreceptorer i hjärnan. I juni förra året visade teamet att det i delar av hjärnan som regleras av hormonet finns en större täthet av östrogenreceptorer hos kvinnor i och efter klimakteriet. Den ökade tätheten korrelerade med minnesproblem (se "hormonhungrig").
Mosconi tror att detta är ett bevis på en åldrande hjärna, hungrig efter det alltmer knappa hormonet, och som producerar fler receptorer för att försöka fånga upp det östrogen den kan. Denna större täthet observerades även hos den äldsta kvinnan i studien, som var 65 år. Mosconi säger att dessa tidiga fynd tyder på att det är värt att undersöka om östrogenbehandling som har blivit alltmer populärt som behandling för klimakteriesymtom, skulle kunna ge kognitiva fördelar och potentiellt avvärja kliniska symtom på Alzheimers sjukdom hos kvinnor i riskzonen.
Även om forskare har ägnat ungefär ett decennium åt att lära sig mer om hur bilogiskt kön spelar en roll i risken för och utvecklingen av Alzheimers sjukdom, är de bara i början av att ta reda ut könets bidrag. En del sjukdomsrisker är relaterade till sociala roller, som påverkas av hur människors kön och sexuella läggning påverkar både deras beteende och hur de behandlas i världen. Till exempel är kvinnor mer benägna än män att vårda sjuka familjemedlemmar, vilket bidrar till en större risk för depression och sömnproblem - båda riskfaktorer för att utveckla Alzheimers sjukdom.
"Det är verkligen svårt att skilja det biologiska från det sociala och beteendemässiga",säger Jason Flatt, folkhälsoforskare vid University of Nevada, Las Vegas.
Sexualitet kan också vara en störande faktor. Sociala normer utspelar sig olika i olika relationer. I ett homosexuellt par kan till exempel en partner ta på sig den vårdgivande rollen, tillsammans med eventuella hälsorisker som uppstår. Stress, alkoholism och depression - kända riskfaktorer för Alzheimers - är också högre hos HBTQ+-personer.
Forskare har hittills inte samlat in mycket data om hur erfarenheter specifika för sexuella och könsminoriteter påverkar risken för Alzheimers sjukdom. En granskning från 2024 av kognitiv funktionsnedsättning hos HBTQ+-personer fann endast 15 lämpliga studier att bedöma. Granskningen fann att självrapporterad kognitiv funktionsnedsättning var högre bland HBTQ+-personer, men bevisen för objektiva skillnader i kognitiv prestation var blandade.
Studier av äldre par har funnit att personer i samkönade relationer har en risk för kognitiv funktionsnedsättning som är nästan 80% högre än för personer i blandkönade relationer. Samkönade par är också mer benägna att uppleva depression, en riskfaktor för kognitiv funktionsnedsättning. Personer som inte anpassar sig till sociala normer kring kön och sexualitet kan också vara mer benägna tt ha traumatiska upplevelser som ökar risken för Alzheimers. En studie från 2024 av Flatt och deras kollegor fann att transpersoner, icke-binära personer och andra könsdiversifierade personer är mer benägna att ha haft negativa barndomsupplevelser, vilket har kopplats till större risk att utveckla Alzheimers sjukdom.
I februari och mars annullerades Flatts forskningsbidrag från National Institute on Aging, på totalt nästan USD 5 miljoner. Flatt säger att de planerar att överklaga uppsägningen, men kan behöva säga upp personal och studenter i sitt laboratorium.
Ett av uppsägningsbreven, undertecknat av bidragsadministratören Jessica Kaufman, hävdade att "många sådana studier ignorerar, snarare än seriöst undersöka, biologiska realiteter". Men forskare som undersöker könsrollen i Alzheimers sjukdom säger att undersöka biologiska realiteter är precis vad de försöker göra - och att historiska datainsamlingsmetoder har skapat hinder för detta.
Trots amerikanska bestämmelser som har krävt att kvinnor inkluderas i NIH-finansierade kliniska prövningar sedan 1993, och sedan betecknar HBTQ+-personer som en grupp som drabbas av hälsoskillnader (en beteckning som antogs av NIH 2016), är det fortfarande vanligt att studier av Alzheimers sjukdom exkluderar kvinnor, intersexuella, transpersoner och icke-binära personer, eller att det inte registreras i data. I slutet av mars har NIH-sidan som anger parametrar och definitioner för att vägleda forskning om minoriteters hälsa och skillnader tagits bort.
Ibland tar forskare statistiskt sett medvetet bort biologiska könsskillnader från sina resultat, säger Mosconi. "Förutfattade meningar är att kvinnor är små män", säger Santuccione-Chadha.
Flatt är en del av en HBTQ+-intressegrupp som har föreslagit bästa praxis för att samla in data om sexuell läggning, kön tilldelat vid födseln och könsidentitet hos studiedeltagarna, och för att inkludera intersexuella personer - nästan 2% av den amerikanska befolkningen - i demensforskning. National Alzheimer's Coordinating Center som finansieras av US National Institute on Aging, antog dessa riktlinjer i sitt deltagardemografiska frågeformulär i januari. Flatt säger att det största motståndet kommer från forskare som är oroliga för att människor som kommer bli kränkta och hoppa av studier om de tillfrågas om sin sexuella läggning och könsidentitet. Men flatt tillägger att det inte finns några bevis för att detta händer.
Santuccione-Chadha säger att det mest uppenbara steget mot precisionsmedicin vid Alzheimers och många andra sjukdomar är att beakta kön och genus. Ett framtida medicinskt system inriktat på personlig vård, säger hon, måste inkludera genus, kön, social status och mycket mer vid sidan av genomik. Hon förespråkar också att läkemedelsföretag ska inkludera lika många kvinnor i kliniska prövningar - eller genomföra kliniska prövningar specifikt för kvinnor.
"Det är absolut nödvändigt att vi, som USA, fortsätter att bana väg för biomedicinsk forskning och förespråkar medicinsk vård för alla, inklusive de underförsörjda, minoriteter och de historiskt försummade", säger Dubal. "Detta inkluderar att främja rigorösa studier av biologiskt kön, genus och kvinnors hälsa - bland många viktiga prioriteringar." Istället för att överge detta arbete, som nu verkar omöjligt i USA, bör det utökas, säger Dubal, för att förbättra människors hälsa och rädda liv.
Kommentarer
Skicka en kommentar