Uråldrigt system bryter ner Alzheimers

 

Forskare upptäcker uråldrigt system för hjärnrensning som kan brytas ned vid Alzheimers sjukdom

En ny studie publicerad i Journal of Comparative Neurology har identifierat ett tidigare okänt system för att avlägsna avfall i den mänskliga hjärnan som verkar spela en nyckelroll för att upprätthålla friska neuroner. Forskarna fann att specialiserade gliaceller använde små kanaler för att dra avfall från neuroner till strukturer som liknar mikroskopiska behållare. När detta system blir strukturellt försämrat kan resultatet bli katastrofal svullnad och neuronal nedbrytning - kännetecken för Alzheimers sjukdom.

Teamet gjorde upptäckten genom att först studera ett liknande system i spindelhjärnor. 

Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och drabbar miljontals människor världen över. Den kännetecknas av progressiv minnesförlust, förvirring och förändringar i tänkande och beteende. Forskare har länge kopplat dessa symtom till två typer av proteinuppbyggnad i hjärnan: amyloid beta-plack och tau-trassel. Men hur detta avfall bildas och ackumuleras - och om det orsakar sjukdomen eller är ett resultat av den - är fortfarande oklart. En hypotes är att problem med avfallshanteringsmekanismer kan vara inblandade.

Den nya studien leddes av neuroforskaren Ruth Fabian-Fine vid Saint Michael's College, som hade studerat hjärndegeneration hos den centralamerikanska vandringsspindeln.

Några av spindlarna i hennes labb började vissa tidiga tecken på neurodegeneration, vilket fick henne att undersöka deras hjärnstruktur närmare. Det hon upptäckte var oväntat: ett nätverk av gliaceller som bildade myelin-omslutna "kanaler" som sträckte sig in i neuroner för att avlägsna cellulärt skräp. Dessa kanaler verkade vara ett inbyggt rengöringssystem för hjärnan. När de slutade fungera urholkades spindlarnas neuroner och dog.

"Denna upptäckt var egentligen en slump. Vi arbetar med ett modellsystem för ryggradslösa djurmed hjälp av den centralamerikanska vandringsspindeln, Cupiennius salei. När jag flyttade till USA visade många av djuren beteendemässiga tecken på neurodegeneration i unga åldrar, när de inte borde ha dessa symtom", förklarade Fabian-Fine, docent i biologi och neurovetenskap. 

"För att rädda kolonin undersökte vi varför nervsystemet degenererade hos dessa djur.

Jag insåg att problemet var den strukturella avvikelsen i ett kanalsystem som jag ursprungligen upptäckte under mitt doktorandarbete i Tyskland. Min forskning visade att det drabbade systemet är ett gliakanalsystem som avlägsnar avfall från spindelneuroner. Eftersom detta strukturellt misslyckades med att degenerera spindlar, blev resultatet att det katastrofalt utarmade neuroner på deras innehåll."

"Vidare upptäckte jag att anledningen till att det misslyckades i USA och inte i mina laboratorier i Tyskland eller Kanada var att temperaturen i spindelrummet var lägre.

Detta orsakade att viktiga enzymer som upprätthåller kritiska strukturella proteiner detta system saktade ner, vilket ledde till neurodegeneration." 

Fabian-Fine insåg att den potentiella betydelsen av detta system, och samarbetade med neuropatologen John C. DeWitt vid University of Vermont. Tillsammans undersökte de hjärnvävnad från råttor och människor - både friska individer och personer som hade dött i Alzheimers sjukdom. Med hjälp av avancerade avbildningstekniker, inklusive elektromikroskopi och RNA-märkning, upptäckte de ett nästan identiskt gliakanalsystem i mänsklig hippocampusvävnad. Dessa kanaler bildades av ependymala gliaceller, som uttrycker vattenkanalproteinet aquaporin-4 och sträcker sig i långa myeliniserade utsprång i närliggande neuroner.

I friska mänskliga hjärnor verkade dessa utsprång effektivt avlägsna cellulärt avfall genom att bilda små avfallsbehållarestrukturer inuti neuroner. Men i vävnad från Alzheimerspatienter verkade systemet brytas ner. Gliacellerna blev svullna och missbildade, och deras utsprång expanderade till stora bulbous strukturer packade med cellulärt skräp. Denna svullnad åtföljdes ofta av en gradvis förlust av cytoplasma i neuroner, vilket så småningom lämnade dem tomma och döda. Forskarna föreslog en ny term för denna process: "gliaptos", en form av gliainducerad neurondöd. 

Teamet fann också att dessa avfallsbehållarestrukturer var präglade av proteiner kopplade till Alzheimers, inklusive amyloid beta, tau och presenilin 1. I tidiga stadier av degeneration verkade dessa proteiner ackumuleras i små gliautsprång som hade invaderat neuroner. I avancerade stadier expanderade dessa avfallstyngda strukturer och överbelastade neuronernas inre, vilket i linje med det svampiga, ihåliga utseende som ofta ses i Alzheimers-drabbad hjärnvävnad.

Det är anmärkningsvärt att forskarna såg samma mönster i spindelneuroner. Hos friska spindlar verkade gliakanalsystemet intakt eller funktionellt, med tydliga strukturer för avfallshantering. Hos äldre eller degenererade spindlar blev kanalerna oorganiserade och expanderade, vilket ledde till neuronal kollaps. Eftersom spindelneuroner är större och lättare än mänskliga, kunde forskarna observerade dessa förändringar mycket mer detaljerat.

Studien väcker frågor om den traditionella förståelsen av hjärnmyelinisering. Myelin betraktas vanligtvis som ett ämne som isolerar axoner för att hjälpa dem att överföra elektriska signaler. Men resultaten tyder på att vissa myeliniserade gliaceller istället kan ha en annan funktion: avfallshantering.

Hos både spindlar och däggdjur bildade dessa gliaceller långa, tunna kanaler som penetrerade neuroner och drog ut avfall. Denna process verkade vara beroende av aquaporin-4, ett protein som underlättar vattenrörelser över cellmembran. Författarna föreslår att ett vattendrivet "bulkflöde" hjälper till att flytta skräp från neuroner till gliaceller, där det sedan kan forslats bort genom dräneringskanaler.

En slående implikation av studien är att detta hjärnrengöringssystem kan vara evolutionärt gammalt. Det faktum att spindlar och människor delar en sådan liknande mekanism tyder på att det bevarats i hundratals miljoner år. Detta skulle kunna peka på dess betydelse för att upprätthålla en sund hjärnfunktion mellan arter. Men det kan också indikera en gemensam sårbarhet : om detta system bryts ner kan resultatet bli neurodegeneration. 

"Sedan denna publikation har vi bedrivet betydande forskning. Vi har ytterligare en artikel under granskning som visar vad amyloid-beta-plack egentligen är - att de inte är slumpmässig felveckade proteinaggregat utan avfallsinternaliserande behållare i ett felaktigt avfallssystem. Alla våra resultat bekräftar vad vi föreslår", sa Fabian-Fine.

"Särskilt mot bakgrund av alla avslöjande bedrägerier inom Alzheimersforskningen under de senaste decennierna vill jag att allmänheten skall veta av vi kommer att kunna ta itu med neurodegeneration kliniskt inom en snar framtid. Det är en fråga om finansiering och acceptans, och jag arbetar med båda. När man väl ser strukturerna jag visar i mina artiklar kan man inte ignorera dem, och det är därför jag hoppas att detta snart kommer att accepteras."

Forskarna varnar för att även om deras resultat är övertygande behövs mer forskning för att bekräfta de exakta mekanismerna som är inblandade. Till exempel är det fortfarande oklart om den observerade gliasvullnaden är en orsak eller konsekvens av avfallsuppbyggnad. Det är ännu inte heller känt om en ökning av funktionen hos dessa gliakanaler kan bidra till att förhindra eller bromsa utvecklingen av sjukdomar som Alzheimers. Framtida studier kommer behöva utforska dessa frågor, helst genom att undersöka systemet i levande hjärnvävnad eller djurmodeller.

Fabian-Fine och hennes kollegor planerar att fortsätta undersöka de strukturella och molekylära egenskaperna hos detta gliasystem. Deras mål är att bättre förstå de proteiner och processer som är involverade så att de kan identifiera vad som går fel under sjukdom och hur det kan förebyggas. De hoppas att genom att kartlägga detta uråldriga och förbisedda system kan öppna upp nya vägar för behandling av Alzheimers sjukdom och andra former av demens.

"Neurodegeneration är sannolikt irreversibel, vilket är anledningen till att jag arbetar dygnet runt för att driva denna forskning framåt och få acceptans och kliniska prövningar på vägen", förklarade Fabian-Fine. "Men även om de läkemedelsmål jag har identifierat är effektiva i kliniska prövningar, kommer det inte reversera den skada som har uppstått hos drabbade patienter. Det kommer sannolikt att bromsa eller stoppa progressionen. Det är därför tid är av betydelse - så att vi kan uppnå tidig och förebyggande behandling innan skadan är skedd."

"Vi arbetar med att beskriva hela detta system och viktiga proteiner och strukturer i detta system. Vi behöver denna information för att förstå vad som går fel vid sjukdom och hur man kan förebygga detta. Jag skulle vilja att läsare och forskare är öppna för denna upptäckt. I vår senaste artikel visar vi att när man väl satt gliakanalsystemet (tanycyter) på plats kan man förklara de kliniska manifestationerna av en Alzheimers-drabbad hjärna. Varför skulle vi inte undersöka detta?

https://www.psypost.org/scientist-discover-ancient-brain-cleaning-system-that-may-break-down-in-alzheimers-disease/?utm_source=dlvr.it&utm_medium=linkedin#google_vignette