Trojansk häst: Alzheimers antikroppar i hjärnan
Trojansk häst: Alzheimers antikroppar i hjärnan
Alzheimers monoklonala antikroppar har en akilleshäl: De kämpar för att ta sig förbi blod-hjärnbarriären, vilket kräver höga doser som gör dem oöverkomliga. Så här försöker läkemedelsbolagen övervinna utmaningen.
När forntida grekiska soldater lade sin mystiska belägring av staden Troja, kämpade de för att bryta igenom stadens ogenomträngliga murar. För att slutligen ta staden, byggde soldaterna en "trojansk häst" som ett offer till gudinnan Athena - och gömde sig inuti konstruktionen. Folket i Troja tog in den trojanska hästen och beseglade deras öde.
Precis som murarna som omgav staden Troja är blod-hjärnbarriären en skyddande barriär som är svår att penetrera. Det är selektivt vilka typer av molekyler som kommer in och håller gifter och andra skadliga ämnen borta från hjärnan. Eftersom antikroppsbaserade läkemedel som Leqembi och Kisunla är mycket stora molekyler, kämpar de för att ta sig förbi blod-hjärnbarriären, vilket kräver höga doser som gör läkemedlen dyrare. Forskare använder hjärntransportörer som fungerar som en trojansk häst och lurar blod-hjärnbarriären att släppa igenom den monoklonala antikroppen.
"Med den befintliga, den nuvarande generationen av godkända behandlingar för Alzheimers, som lecanemab (Leqembi) och donanemab (Kisunla), når bara en liten bråkdel av det administrerande läkemedlet faktiskt hjärnan, så det begränsar dessa läkemedels förmåga att rensa amyloid", säger Robert Alexander, MD, Head of Science vid Alzheimers Patients Institute vid Alzheimer's Prevention Initiative.
Även om forskning om dessa metoder fortfarande är i ett tidigt skede, kan det göra dessa och framtida behandlingar säkrare och billigare.
Tanken på att lura blod-hjärbarriären är inte ny.
"Det har funnits en lång historia av att försöka övervinna blod-hjärnbarriären som en barriär för läkemedelstillförsel vid hjärnsjukdomar," berättade Howard Fillit, MD, Chief Scientific Officer vid Alzheimers Drug Discovery Foundation.
2022, efter att ha misslyckats med att förbättra kognitiva resultat i kliniska prövningar avbröt Roche utvecklingen av deras anti-amyloidläkemedel gantenerumab. Det kan dock få nytt liv efter en makeover - Roche fäste ett protein som de kallar för "Brainshuttle" på antikroppen som kallar den nya enheten trontinemab.
"Det finns en receptor på blod-hjärnbarriären som kallas transferrinreceptorn," sa Fillit.
Transferrinreceptorn fäster på järn i blodomloppet, vilket är viktigt för en sund hjärnfunktion, och för in det i hjärnan. "I det här fallet konstruerades de monoklonala antikropparna så att de inte bara skulle binda amyloid och bli av med amyloiden, utan de skulle också binda transferrinreceptorn."
Brainshuttle fäst vid antikroppen ökar koncentrationen av antikroppar som kommer till hjärnan. I tidiga försök har det också lett till snabbare rensning av beta-amyloid vid lägre doser och mycket färre biverkningar, som ARIA - hjärnsvullnad och hjärnblödning.
Alexander sa att vi inte är så säkra på varför ARIA-frekvenserna är lägre och det är inte klart om effekterna kommer att upprepas i större försök.
Andra företag, inklusive Denali Therapeutics, AbbVie och BioArctic, utvecklar liknande tillägg till monoklonala antikroppar som kan hjälpa dem att kringgå blod-hjärnbarriären med hjälp av transferrinreceptorn.
Monoklonala antikroppar med hjärntransportörer är inte så långt borta. Faktum är att Roche kan ansöka till FDA om ett accelererat regulatoriskt godkännande av trontinemab under de kommande åren.
"Det har redan bevisats att vi kan övervinna kemiutmaningarna med att konstruera dessa antikroppar," sa Fillit. "Detta är ett stort framsteg i vår förmåga att utveckla läkemedel mot neurodegenerativa sjukdomar i centrala nervsystemet."
Han tillade att Brainshuttle och liknande teknologier kommer vara nyckeln eftersom läkemedelsföretag utvecklar subkutana versioner av monoklonala antikroppar som kan injiceras under huden hemma, som insulin eller Ozempic.
I framtiden tror Fillit att vissa bioteknikföretag kan licensiera användningen av sin hjärntransportör till ett företag som utvecklar monoklonala antikroppar för amyloid såväl som andra mål, vilket påskyndar läkemedelsutvecklingen.
Subkutan injektion i kombination med hjärntransportörer kan öppna dörren för patienter att få flera antikroppar hemma. Eftersom en lägre dos av läkemedlet behövs, och läkemedlet inte längre behöver infunderas på en specialistklinik minskar kostnaden för behandlingen.
Kommentarer
Skicka en kommentar