APOE3 Christchurch inger hopp
Kan en sällsynt gen försena Alzheimers? APOE3 Christchurch inger hopp om framtida behandlingar.
Forskare har avslöjat lovande insikter om Alzheimers sjukdom genom en studie som fokuserar på en colombiansk familj med en hög genetisk risk för tidigt debuterande Alzheimers. En sällsynt genetisk varian känd som APOE3 Christchurch (APOE3Ch), som finns i medlemmar av denna familj, verkar fördröja uppkomsten av kognitiv nedgång. Medan en tidigare fallstudie visade att två kopior av denna variant resulterade i en anmärkningsvärd motståndskraft mot sjukdomen, tyder den studien på att även en kopia av varianten ger visst skydd. Dessa fynd, publicerade i The New England Journal of Medicine, erbjuder nya riktningar för att förstå och och potentiellt behandla Alzheimers sjukdom.
"Som kliniker jag mycket uppmuntrad av våra resultat, eftersom de tyder på potentialen för att fördröja kognitiv försämring och demens hos äldre individer. Nu måste vi dra nytta av denna nya kunskap för att utveckla effektiva behandlingar för att förbygga demens", säger medförfattaren Yakeel T Quiroz, en klinisk neuropsykolog och neuroimaging forskare samt chef för Familial Dementia Neuroimaging Lab vid avdelningar vid avdelningarna för psykiatri och neurologi vid Massachusetts General Hospital.
"Som neuroforskare är jag stolt över våra fynd eftersom de understryker det komplexa förhållandet mellan APOE och en deterministisk mutation för Alzheimers sjukdom, vilket potentiellt banar väg för innovativa behandlingsmetoder för Alzheimers sjukdom, inklusive inriktning på APOE-relaterade orsaker."
Studien härrörde från ett övertygande medicinskt mysterium som identifierades 2019. Forskare rapporterade ett unikt fall av en kvinna som förblev kognitivt frisk fram till hennes sent i 70-års åldern, trots att hon hade en genetisk predisposition för Alzheimers på grund av Paisa- mutationen i PSEN1-genen. Denna mutation garanterar nästan tidig Alzheimers, som vanligtvis manifesterar sig i 40-års åldern.
Kvinnans motståndskraft var kopplad till att hon bar på två exemplar av APOE3 Christchurch-varianten. Inspirerade av detta exceptionella fall försökte forskarna undersöka om att bära en kopia av APOE3Ch-varianten också kunde ge skydd åt Alzheimers i hennes utökade familj som, som inkluderar cirka 6000 släktingar och 1200 bärare av Paisa-mutationen.
Forskarna genomförde en analys som involverade 1077 medlemmar av den colobianska familjen med PSEN1-mutationen. Bland dem identifierade de 27 individer som bar en kopia av APOE3Ch-varianten. Dessa deltagare genomgick rigorösa tester, neuroimaging och, i vissa fall, hjärnanalys efter döden.
Med hjälp av verktyg som Functional Assessment Staging (FAST) och Mini-Mental State Examination (MMSE) bedömde forskarna deltagarnas kognitiva status över tid. För att minimera partiskhet genomföres studien med en matchad provdesign, vilket säkerställde att jämförelser kontrollerades för variabler som kön, utbildning och andra genetiska faktorer.
Individer med en kopia av APOE3Ch-varianten upplevde en fördröjning av uppkomsten av mild kognitiv svikt på flera år, 52 år för bärare av APOE3Ch-varianten med 47 år för icke-bärare.
På liknande sätt var medianåldern för att utveckla demens 54 för för bärare, medan den var 50 år för icke-bärare. Även om dessa förseningar inte var lika dramatiska som de som observerades i det tidigare fallet med en kvinna med två APOE3Ch-kopior, framhäver de ändå de potentiella skyddande effekterna av varianten.
Ytterligare insikter erhölls genom neuroimaging och patologiska studier, Hjärnskanningar visade att APOE3CH-bärare hade en relativt begränsa ackumulering av Tau, ett protein som är nära förknippat med Alzheimers patologi, trots en hög börda av amyloidplack. Den minskade tau-ackumuleringen verkade bidra till mindre neurodegeneration och bättre bevarad hjärnfunktion.
Obduktionsanalyser stödde ytterligare dessa fynd och visade att APOE3Ch-bärare hade mindre skador på cerebrala blodkärl och minskad förekomst av tau i kritiska hjärnregioner.
Trots dessa lovande resultat erkänner forskarna flera begränsningar. Studien urvalsstorlek för individer med APOE3Ch-varianten var relativt liten, och alla deltagarna kom från samma utökade familj, vilket begränsar resultatens generaliserbarhet. Dessutom fokuserade studien på en sällsynt form av Alzheimers orsakad av en specifik genetisk mutation, som kanske inte helt översätts till de vanligare, sporadiska formerna av sjukdomen. Framtida forskning med större mer varierande populationer kommer att vara nödvändigt för att bekräfta dessa resultat och utforska deras bredare implikationer.
Med utgångspunkt i detta arbete planerar forskargruppen att ytterligare undersöka motståndskraften i APOE3Ch-bäraren. Detta involverar avancerad hjärnavbildning, kognitiv testning och biomarkörs-analys för att identifiera de specifika molekylära och fysiologiska faktorer som spelar in.
"Som ett nästa steg fokuserar vi för närvarande på att förbättra vår förståelse av hjärnans motståndskraft bland e återstående familjemedlemmarna som bär ett exemplar av Christchurch-varianten. Detta innebär att utföra strukturella och funktionella MRI-skanningar och kognitiva utvärderingar, samt analysera blodprover för att bedöma deras protein och biomarkörsprofiler", säger Quiroz. "Det orubbliga engagemanget för forskning som visats av våra colombianska patienter med autosomalt dominant Alzheimers och deras familjer har varit oumbärliga för att göra denna studie möjlig och tillåta oss att fortsätta arbeta mot interventioner för denna förödande sjukdom."
Kommentarer
Skicka en kommentar