Ny lovande behandling mot tau-trassel

 

Ny lovande behandling riktar in sig på tau-trassel i Alzheimers sjukdom  

Forskare från Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) i  Cambridge har utvecklat nya potentiella behandlingar som selektivt tar bort det aggregerade tau-trasslet för att behandla Alzheimers sjukdom (AD). Deras arbete, har publicerats i två separata artiklar i Cell and Science, tyder på att dessa behandlingar inte bara kan behandla Alzheimers utan även andra neurodegenerativa sjukdomar som kännetecknas av proteinaggregation, såsom motorneuronsjukdom, Huntingtons sjukdom och Parkinsons sjukdom. 

De nya behandlingarna använder ett protein som kallas TRIM21, som har omkonstruerats för att selektivt ta bort tau-aggregat samtidigt som friska tau-proteiner bevaras. "Tau-aggregat är undangömt inuti hjärnceller och är mycket svåra att bryta ner", säger Will McEwan, PhD, från UK Dementia Research Institute. "Kritiskt nog kan dessa nya TRIM21-baserade behandlingar levereras direkt inuti celler, där majoriteten av tau-aggregaten finns."

Tau-trassel, som bildas inuti nervceller, är nära kopplade till kognitiv försämring av Alzheimers sjukdom. Detta i motsats till amyloidplack, som ackumuleras mellan hjärnceller och är målet för befintliga antikroppsbehandlingar. Medan antikroppsbehandlingar kan ta itu med amyloidplack, möter de utmaningar när det gäller att penetrera celler för att ta itu med tau-trassel.

Nuvarande tillvägagångssätt för att hantera tau inuti celler inkluderar antisensoligonklotider (ASOs), som syftar till att minska tau-nivåer. ASO:er är dock inte selektiva och kan också eliminera friska tau-proteiner, vilket kan leda till okända långsiktiga biverkningar. Friska tau spelar en avgörande roll för att upprätthålla den strukturella integriteten hos nervceller.

De nya TRIM21-baserade behandlingarna syftar till att övervinna dessa begränsningar.

TRIM21, ett protein som är involverat i immunförsvaret mot virus, identifierades först i labbet av Leo James, PhD, vid MRC Laboratory of Molecular Biology. Forskarna använde TRIM21 för att rikta in sig på tau-aggregat genom att byta ut antikroppar som binder virus mot antikroppar som binder till tau. Denna metod säkerställer att endast den sjukdomsbundna tauen tas bort samtidigt som den friska bevaras. 

I sina studier utvecklade teamet två distinkta behandlingar. Den första, känd som "RING-nanobody", kombinerar tau-bindande nano-antikroppar med TRIM21 RING. Den andra, "RING-Bait", har TRIM21 RING ansluten till en kopia av själva tau-proteinet. RING-tau-proteinet fungerar som ett bete- aggregat inkorporerar och TRIM21 RING likaså. När flera RING-Baits läggs till aggregat, aktivera de och förstör hela aggregatet.

När de testades inuti cellmodeller som innehåller aggregerade tau, rensades båda TRIM21-behandlingarna trasslet, samtidigt som friskt tau lämnades intakt. 

Neurodegenerativa sjukdomar kan ha tau proteiner som felveckas på många olika sätt, vilket ökar möjligheten att behöva en annan behandling för varje sjukdom. En användbar aspekt av RING-Bait är att det är kopplat till ett tau-protein, det är en universell trojansk häst som bör inkorporeras i olika typer av tau-aggregat", sa  James när han lyfte fram potentialen i detta nya tillvägagångssätt.

Effektiviteten. av dessa behandlingar testades på möss med tau-aggregat och resultatet av behandlingarna visade signifikanta minskningar av tau-trassel i hjärnan och visade förbättrade motoriska funktioner, vilket bedömdes av ett AI-program som mätte hur bra mössen sprang. 

"Det var inte tidigare känt att specifikt ta bort tau-aggregat inuti cellen och att det skulle vara tillräckligt för att stoppa utvecklingen av sjukdomen, säger Lauren Miller, PhD, från UK Dementia Research Institute och en av studiens författare. "Det är uppmuntrande att RING-Bait-metoden minskar sjukdomens svårighetsgrad i våra modellsystem, eftersom detta tyder på att selektivt avlägsnande av tau-aggregat är ett giltigt terapeutiskt tillvägagångssätt. Ytterligare arbete kommer att behövas för att visa att denna fördelaktiga effekt finns i flera modeller av mänskliga sjukdomar."

Forskarna betonar att även om dessa behandlingar visar lovande resultat i djurmodeller, krävs det betydande utveckling innan mänskliga försök kan börja. Utmaningen inkluderar att utveckla säkra och effektiva metoder för att leverera dessa behandlingar till den mänskliga hjärnan. 

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/new-therapy-shows-promise-in-targeting-tau-tangles-in-alzheimers-disease/