Därför ökar APOE4-varianten risken för Alzheimers
Ny studie belyser varför APOE4-varianten ökar risken för Alzheimers.
Forskare har upptäckt en viktig ledtråd för att förstå varför vissa individer är mer mottagliga för Alzheimers sjukdom. En ny studie som publicerats i tidskriften Nature Communications visar hur en genetisk variant som kallas apolipoprotein E (APOE) interagerar med ett protein som kallas amyloid-beta. Denna interaktion påverkar sannolikheten att utveckla Alzheimers sjukdom.
Specifikt visar studien att APOE4-varianten ökar de skadliga effekterna av amyloid-beta-ackumulering i hjärnan, vilket ger ett potentiellt mål för nya terapier.
Alzheimers sjukdom är ett försvagande neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av minnesförlust, kognitiv försämring och personlighetsförändringar. Ett viktigt kännetecken för sjukdomen är uppbyggnaden av amyloid-beta-protein i hjärnan, vilket bildar klumpar som kallas plack, som börjar ackumuleras årtionden innan symtomen uppträder. Dessa plack stör hjärnans cellfunktion och bidrar till sjukdomens fortskridande.
APOE är den mest betydande genetiska riskfaktorn för Alzheimers, med tre vanliga former: APOE2, APOE3 och APOE4. medan APOE2 är förknippad med en minskad risk, och APOE3 inte har någon betydande inverkan, ökar APOE€ dramatiskt risken att utveckla Alzheimers sjukdom.
Forskarna hade som mål att förstå hur APOE4-varianten påverkar amyloid-beta- ackumulering och toxicitet i hjärnan. Genom att förtydliga detta förhållande hoppade de kunna identifiera nya terapeutiska mål som potentiellt skulle kunna bromsa eller förhindra uppkomsten av Alzheimers sjukdom, särskilt individer mer APOE4-varianten.
För att undersöka detta använde forskarna ett nytt tillvägagångssätt genom att omvandla mänskliga hudceller till hjärnliknande celler, skapa modeller som efterliknar den mänskliga hjärnans miljö. De isolerade amyloid-beta-klumpar från hjärnan på Alzheimers patienter med olika APOE-genvarianter. de undersökte sedan hur dessa klumpar interagerade med de hjärnliknande cellerna.
Forskarna fann att alla former av APOE-genen interagerar med amyloid-beta under dess tidiga stadier av ackumulering i hjärnan. Men APOE4-varianten sticker ut eftersom den gör att amyloid-beta blir mer giftigt för hjärnceller och accelererar dess uppbyggnad snabbare än de andra varianterna, APOE2 och APOE3.
Denna ökade toxicitet och accelererade ackumulering är avgörande eftersom amyloid-beta-plack, som börjar bildas årtionden innan symtom på Alzheimers uppträder, är en av de tidigaste indikatorerna på sjukdomen. De skadliga effekterna av dessa plack stör hjärncellsfunktionen, vilket leder till kognitiv försämring och minnesförlust som är karakteristiskt fr Alzheimers sjukdom.
Ett av de viktigaste resultaten av studien är identifieringen av specifika skadliga klumpar, eller aggregat, avbildade av interaktionen av APOE4 med amyloid-beta. Dessa APOE4-amyloid-beta-aggregat visade sig vara särskilt skadliga för hjärnceller, vilket tyder på att de spelar en avgörande roll i utvecklingen av Alzheimers.
Genom att fokusera på dessa skadliga aggregat föreslår forskarna att terapier som är inriktade på att ta bort eller neutralisera APOE4-amyloid-beta-klumpar kan mildra skadorna som amyloid-beta orsakar på hjärnceller. Detta tillvägagångssätt har potential att förbättra elimineringen av giftig amyloid-beta och bromsa dess ackumulering, vilket öppnar nya vägar för terapeutiska strategier mot Alzheimers sjukdom.
Suman De från University of Sheffields Institute for Translational Neuroscience, huvudansvarig för studien, förklarade: "Det som är särskilt spännande med våra fynd är att vi har identifierat ett specifikt mål - APOE4-Aß samaggregat eller klumpar. Genom att fokusera på att ta bort dessa klumpar kan vi mildra skadorna som amyloid-beta orsakar hjärnceller, förbättra elimineringen av giftig amyloid-beta och potentiellt bromsa dess ackumulering. Detta öppnar upp för potential för nya terapier som riktar sig mot dessa specifika proteinkluster, och erbjuder en ny väg för att bekämpa Alzheimers sjukdom."
Studien lyfte också fram begränsningarna hos nuvarande behandlingar som riktar sig mot amyloid-beta-borttagning i hjärnan. Även om de senaste terapierna har visat något lovande, är deras effekter blygsamma, särskilt för patienter som bär på APOE4-genen. Dessa behandlingar administreras vanligtvis i de senare stadierna av sjukdomen när betydande hjärncellskada redan har inträffat på grund av Aß-uppbyggnad. Resultaten från denna studie tyder på att tidigare interventioner riktade mot de specifika skadliga aggregaten som bildas av APOE4 och amyloid-beta kan vara mer effektiva för att bromsa eller förhindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
De tillade: "Denna upptäckt förklarar varför individer med en specifik variant av den ärvda APOE4-genen löper en mycket högre risk att utveckla Alzheimers. Även om denna risk har varit förknippad med APOE4-genen i årtionden, belyser vår studie de specifika mekanismerna genom vilka olika varianter av APOE-genen påverkar ackumuleringen av amyloid-beta och därmed påverkar sannolikheten för att utveckla sjukdomen."
Kommentarer
Skicka en kommentar