Genvariant skyddar mot Alzheimers
Genvariant skyddar mot Alzheimers
Colombia-forskare har upptäckt en genetisk variant som minskar chansen att utveckla Alzheimers sjukdom med upp till 70% och som kan skydda tusentals människor i USA från sjukdomen.
Upptäckten av den skyddande varianten, som tycks tillåta toxiska former av amyloid att komma ut ur hjärnan och genom blod-hjärnbarriären, stödjer nya bevis för att hjärnans blodkärl spelar en stor roll i Alzheimers sjukdom och kan förebåda en ny riktning inom terapeutisk utveckling.
"Alzheimers sjukdom kan börja med amyloidavlagringar i hjärnan, men sjukdomsmanifestationerna är resultatet av förändringar som sker efter att avlagringarna uppträder", säger Caghan Kizil, docent i neurologi vid Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
"Våra fynd tyder på att några av dessa förändringar inträffar i hjärnans kärlsystem och att vi kanske kan utveckla nya typer av terapier som efterliknar genens skyddande effekt för att förebygga eller behandla sjukdomen."
Den skyddande varianten somm identifierades av studien förekommer i en gen som gör fibronektin, en komponent i blod-hjärnbarriären, ett foder som omger hjärnans blodkärl som styr rörelsen av ämnen in och ut ur hjärnan.
Fibronektin finns vanligtvis i blod-hjärnbarriären i mycket små mängder, men det ökar i stora mängder hos personer med Alzheimers sjukdom. Varianten som identifieras i fibronektingenen verkar skydda mot Alzheimers sjukdom genom att förhindra uppbyggnad av överskott av fibronektin vid blod-hjärbarriären.
"Det är ett klassiskt fall av för mycket av det goda," säger Kizil. "Det fick oss att tro att överskott av fibronektin skulle kunna förhindra eliminering av amyloidavlagringar från hjärnan."
Forskarna bekräftade denna hypotes i en zebrafiskmodell av Alzheimers sjukdom och har ytterligare studier på möss på gång. De fann också att minskning av fibronektinhos djuren ökade amyloid-rensning och förbättrade andra skador orsakade av Alzheimers sjukdom.
"Dessa resultat gav oss idén att en terapi som riktar in sig på fibronektin och som efterlikanr den skyddande varianten kan ge ett starkt försvar mot sjukdomen hos människor", säger studiens medledare Richard Mayeux, MD, och Gertrude H Sergievsky, professor i neurologi, psykiatri och epidemiologi.
De senaste behandlingarna för Alzheimers sjukdom riktar sog direkt mot amyloidavlagringarna och är mycket effektiva för att ta bort avlagringarna via immunsystemet. Men att bara ta bort avlagringar på detta sätt förbättrar inte symtomen eller reparerar andra skador.
"Vi kan behöva rensa amyloid mycket tidigare och vi tror att det kan göras genom blodomloppet," tillägger Mayeux.
"Det är därför vi är glada över upptäckten av denna variant i fibronektin, som kan vara ett bra mål för läkemedelsutveckling."
Forskarna upptäckte den skyddande varianten hos personer som aldrig utvecklade symtom men som hade ärvt e4-formen av APOE-genen, vilket avsevärt ökar risken för att utveckla Alzheimers sjukdom.
"Dessa motståndskraftiga människor kan berätta mycket om sjukdomen och vilka genetiska och icke-genetiska faktorer som kan ge skydd", säger Badri N. Vardarajan,PhD, biträdande professor i neurologisk vetenskap och som är expert på att använda beräkningsmetoder för att upptäcka gener för Alzheimers sjukdom.
"Vi antog att dessa motståndskraftiga människor kan ha genetiska varianter som skyddar dem från APOEe4."
För att hitta skyddande mutationer sekvenserade Columbia-forskarna genomen från flera hundra APOEe4-bärare över 70 år av olika etnisk bakgrund, inklusive de med och utan Alzheimers sjukdom.
Många deltagare var invånare på norra Manhattan som var inskrivna i Washington Heights/ Inwood Columbia Aging Project, en pågående studie som har genomförts av Columbia University institution för neurologi i mer än 30 år.
Studien identifierade fibronektinvarianten, och Columbia-teamet publicerade sina resultat i ett förtryck för andra forskare att se. Baserat på Columbia-teamets observationer replikerade en annan grupp från Universiteten i Stanford och Washington studien i en oberoende kohort av APOEe4-bärare, mestadels av europeiskt ursprung.
"De hittade samma fibronektinvariant, vilket bekräfta vårt fynd och gav oss ännu mer förtroende för vårt resultat," säger Vardarajan.
De två grupperna kombinerade data om sina 11 000 deltagare, vilket gjorde det möjligt för dem att beräkna att mutationen minskar oddsen för att utveckla Alzheimers hos APOEe4-bärare med 71% och förebygger sjukdomen med ungefär fyra år hos dem som så småningom utvecklar sjukdomen.
Forskarna uppskattar att 1 till 3% av APOEe4-bärare i USA - ungefär 200 000 till 620 000 personer - också kan bära på den skyddande fibronektinmutationen.
Fibronektinvarianten, även om den upptäcktes i APOEe4-bärare, kunde skydda mot Alzheimers sjukdom hos personer med andra former av APOE.
"Det finns en signifikant skillnad i fibronektinnivåer i blod-hjärnbarriären mellan kognitivt friska individer och de med Alzheimers sjukdom, oberoende av deras APOEe4-status", säger Kizil.
"Allt som minskar överskottet av fibronektin bör ge visst skydd, och ett läkemedel som detta kan vara ett viktigt steg framåt i kampen mot detta försvagade tillstånd."
Kommentarer
Skicka en kommentar